Elevados níveis de hormônios tireoidianos (HT), como aqueles encontrados no hipertireoidismo, induzem a hipertrofia das células musculares cardíacas, a qual se confirma experimentalmente in vivo e in vitro. Resultados prévios do nosso grupo de pesquisa demonstraram que elevados níveis plasmáticos do peptídeo Angiotensina-(1-7) (Ang-(1-7)) inibem a hipertrofia cardíaca induzida pelos HT em ratos. Entretanto, os mecanismos moleculares envolvidos nessas ações da Ang-(1-7) ainda não foram totalmente elucidados e mais estudos são necessários. Neste contexto, o presente estudo teve como objetivo avaliar o possível envolvimento das vias de sinalização PI3K/Akt/mTOR e PI3K/Akt/FOXO para a deflagração desse efeito anti-hipertrófico promovido pela Ang-(1-7). Para isso, culturas primárias de cardiomiócitos obtidas a partir de ratos neonatos foram preparadas e tratadas com triiodotironina (T3) e/ou Ang-(1-7). Os resultados obtidos por diferentes técnicas experimentais mostraram significativa ação anti-hipertrófica da Ang-(1-7) frente às ações tróficas do T3 in vitro, ocorrendo mediante a ativação do receptor MAS. Em relação aos mecanismos moleculares, o tratamento com T3 ou Ang-(1-7) levou ao aumento da Akt fosforilada, indicando a ativação dessa quinase, assim como da proteína downstream mTOR. Por outro lado, embora o T3 não influencie na atividade de FOXO3, o tratamento com Ang-(1-7) resultou na ativação desta proteína, evidenciada por uma redução na sua forma inativa (p-FOXO3), bem como por seu maior acúmulo nuclear. A ativação de FOXO3 mostrou-se ser fundamental para os efeitos anti-hipertróficos da Ang-(1-7). Como consequência ao aumento de FOXO3, foi observada maior expressão das enzimas antioxidantes (superóxido dismutase e catalase) e menor concentração de espécies reativas de oxigênio (EROs) nas células tratadas com Ang-(1-7). Além disso, uma outra contribuição interessante deste estudo foi a observação de uma regulação negativa nos níveis do receptor AT1 e do peptídeo Angiotensina II (Ang II) frente ao tratamento com Ang-(1-7) nos cardiomiócitos. Em conjunto, esses resultados sugerem um novo mecanismo anti-hipertrófico da Ang-(1-7) frente às ações do T3, o que pode vir a contribuir para o estudo de futuros alvos terapêuticos.

High levels of thyroid hormone (TH), such as found in hyperthyroidism, induce a hypertrophic phenotype in cardiac muscle cells, which is experimentally confirmed in vivo and in vitro conditions. Previous results from our group demonstrated that the upregulation of Angiotensin-(1-7) peptide (Ang-(1-7)) is able to prevent the TH-induced cardiac hypertrophy. However, the molecular mechanisms involved in these Ang-(1-7) effects have not been fully elucidated and further studies are needed. In this context, the present study aimed to evaluate the possible involvement of the PI3K/Akt/mTOR and PI3K/Akt/FOXO signaling pathways in the Ang-(1-7) antihypertrophic effect. Primary cultures of cardiomyocytes obtained from neonatal Wistar rats were prepared and treated with triiodothyronine (T3) and/or Ang-(1-7). The results showed a significative antihypertrophic effect of Ang-(1-7) against the trophic actions of T3 in vitro, which has been confirmed by different experimental approaches and occurs through the activation of MAS receptor. Regarding molecular mechanisms, treatment with T3 or Ang-(1-7) led to increased phosphorylated Akt (serine 473 and threonine 308) in cardiomyocytes, indicating the activation of this kinase, as well as the downstream protein mTOR. On the other hand, although T3 does not influence the FOXO3 activity, treatment with Ang-(1-7) resulted in its activation, evidenced by reduction in its inactive form (p-FOXO3), as well as by greater nuclear accumulation of this protein, which proved to be essential for the Ang-(1-7) antihypertrophic effect. In addition, as consequence of increased FOXO3, high expression of antioxidant enzymes (superoxide dismutase and catalase) and low reactive oxygen species (ROS) concentration were observed in cells treated with Ang-(1-7). Interestingly, a negative regulation of AT1 receptor and Angiotensin II (Ang II) levels were detected in cells treated with Ang-(1-7). Together, these results suggest a new antihypertrophic mechanism of Ang-(1-7) in T3-induced cardiomyocyte hypertrophy, which may contribute to the study of future therapeutic targets.