Diferentes modalidades terapêuticas ainda falham no tratamento da dor em pacientes com neuropatias, sendo que metade dos pacientes permanecem refratários, independentemente do tipo de tratamento utilizado. Assim, alternativas terapêuticas como a estimulação elétrica encefálica, que tem mostrado grande potencial no tratamento de diferentes doenças, deve ter seu estudo aprofundado e aprimorado. Neste sentido, o modelo experimental de Estimulação Elétrica do Córtex Insular (EECI), desenvolvido por nosso grupo, apresentou resultados promissores no que se refere à reversão de dor em ratos com neuropatia periférica dolorosa, reforçando o potencial da neuroestimulação insular como alternativa terapêutica. No entanto, para que sua aplicabilidade clínica seja confirmada, ainda se faz necessário compreender os mecanismos pelos quais a EECI induz analgesia, bem quais os melhores parâmetros capazes de induzir este efeito. Neste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar o efeito de diferentes frequências de EECI na sensibilidade dolorosa mecânica e térmica e na atividade locomotora de ratos submetidos a um modelo de dor neuropática induzida por constrição crônica do nervo isquiático (CCI). Ainda, o efeito da EECI sobre a ativação de astrócitos e microglia na substância cinzenta periaquedutal (PAG) e medula espinal, também foi avaliado. Para tanto, ratos Sprague Dawley machos (CEUA 5874130618), com constrição crônica do nervo isquiático (CCI) na coxa direita foram submetidos a EECI no córtex insular posterior esquerdo (uma estimulação diária, por 5 dias consecutivos; 15 min por sessão, a 10, 60, 80 ou 100 Hz, 210 µs, 1V), sendo avaliados no modelo de pressão de patas, filamentos de von Frey, placa quente e no teste de campo aberto. A ativação de astrócitos e micróglia foi avaliada por imuno-histoquímica para GFAP e IBA. Os resultados aqui obtidos demonstram que as diferentes frequências de EECI (10, 60, 80 e 100Hz) foram capazes de alterar a sensibilidade mecânica e térmica de animais com CCI, sendo que a EECI a 60Hz se mostrou mais eficaz em induzir analgesia em animais com dor neuropática quando comparada as outras frequências. Nenhuma das frequências avaliadas interferiu na atividade locomotora geral dos animais. A EECI 60Hz ainda inibiu a ativação da imunomarcação para astrócitos e micróglia na PAG e ativou a imunomarcação de astrócitos na medula espinal, não sendo capaz de alterar a imunomarcação de microglia na medula espinal. Os dados em conjunto demonstram que a EECI inibe dor neuropática em modelo experimental, sendo essa resposta acompanhada por inibição da ativação glial na PAG e medula espinal. Esses dados reforçam o potencial terapêutico da EECI no tratamento de pacientes com dor neuropática refratários a terapias convencionais.

Different therapeutic modalities still fail to treat pain in patients with neuropathies, with half of the patients remaining refractory, regardless of the type of treatment used. Thus, therapeutic alternatives such as electrical brain stimulation, which has shown great potential in treating different diseases, must be of further studied. In this context, the Electrical Stimulation of the Insular Cortex (ESI) model developed by our group, presented promising results regarding the reversal of pain in rats with painful peripheral neuropathy, reinforcing the potential of ESI as a therapeutic alternative. However, for its clinical applicability to be confirmed, it is still necessary to understand the mechanisms by which ESI induces analgesia, as well as the best parameters capable of inducing this effect. In this context, this study aimed to evaluate the effect of different frequencies of ESI on the painful mechanical and thermal sensitivity and general locomotor activity of rats submitted to a model of neuropathic pain induced by chronic sciatic nerve constriction (ICC). Also, the effect of ESI on the activation of microglia and astrocytes in the periaqueductal gray matter (PAG) and spinal cord, was also evaluated. For that, male Sprague Dawley rats (CEUA 5874130618), submitted to chronich constriction injury (CCI) in the right thigh, they underwent EECI in the left posterior insular cortex (a daily stimulation for 5 consecutive days; 15 min per session, at 10, 60, 80 or 100 Hz, 210 µs, 1V), being evaluated in the paw pressure model, von Frey filaments, hot plate and in the open field test. The activation of astrocytes and microglia was assessed by immunohistochemistry for GFAP and IBA. The results obtained here demonstrate that the different frequencies of EECI (10, 60, 80 and 100Hz) were able to alter the mechanical and thermal sensitivity of animals with ICC, with EECI at 60Hz being more effective in inducing analgesia in animals with neuropathic pain when compared to other frequencies. None of the evaluated frequencies interfered with the animals' general locomotor activity. EECI 60Hz also inhibited the activation of immunomarking for astrocytes and microglia in PAG and activated the immunostaining of astrocytes in the spinal cord, not being able to alter the immunomarking of microglia in the spinal cord. The combined data demonstrate that EECI inhibits neuropathic pain in an experimental model, and this response is accompanied by inhibition of glial activation in PAG and spinal cord. These data reinforce the therapeutic potential of EECI in the treatment of patients with neuropathic pain refractory to conventional therapies.