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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2020.tde-23122020-202326
Documento
Autor
Nombre completo
Monique Patricio Singulani
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2020
Director
Tribunal
Britto, Luiz Roberto Giorgetti de (Presidente)
Buck, Hudson de Sousa
Pasquale, Roberto de
Viel, Tânia Araújo
Título en portugués
Análise da biogênese e disfunção mitocondrial na progressão da doença de Alzheimer em camundongos 3xTg-AD.
Palabras clave en portugués
Biogênese mitocondrial
Camundongos 3xTg-AD
Disfunção mitocondrial
Doença de Alzheimer
Resumen en portugués
A doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por perda neuronal associada as placas senis e emaranhados neurofibrilares (NFTs). Disfunção mitocondrial também foi encontrada na DA, bem como expressão reduzida do coativador 1α do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissoma (PGC-1α), um importante regulador da biogênese mitocondrial. No entanto, ainda não está claro até que ponto o comprometimento da biogênese mitocondrial influencia na disfunção das mitocôndrias no início e na progressão da DA. Neste estudo foi investigado a biogênese e a função mitocondrial, bem como o fenótipo comportamental de um modelo animal para a DA, o camundongo 3xTg-AD, avaliado nas idades de 1, 2, 4 e 6 meses. Primeiramente, avaliamos o genótipo e características histopatológicas através da técnica de imuno-histoquímica, confirmando o modelo utilizado. Demonstramos alterações significativas na expressão de PGC-1α avaliadas nas regiões CA1 do hipocampo e do giro dentado de camundongos 3xTg-AD, bem como níveis reduzidos de expressão de mRNA de PKAC-α, CREB, PGC-1α, NRF1, NRF2 e TFAM nos camundongos 3xTg-AD desde a idade de 1 mês. Camundongos 3xTg-AD também demonstraram redução da expressão proteica de pCREB/CREB, PGC-1α, NRF1 e TFAM, sugerindo que a biogênese mitocondrial provavelmente está prejudicada em idades precedentes ao desenvolvimento da doença. Além disso, camundongos 3xTg-AD de 4 e 6 meses de idade apresentaram diminuição do conteúdo mitocondrial, avaliado pela expressão proteica de VDAC2, e da função mitocondrial, demonstrado pela redução da expressão proteica do complexo IV, bem como nas atividades dos complexos II + III e IV. Esses resultados sugerem que o comprometimento da biogênese mitocondrial é um evento que antecede o desenvolvimento das manifestações patológicas da DA, podendo contribuir para o desencadeamento desta doença. Quando analisado o fenótipo comportamental, camundongos 3xTg-AD demonstraram redução da atividade exploratória, avaliado pelo teste de campo aberto (CA), e comportamento semelhante a ansiedade e depressão, avaliados pelos testes de CA, labirinto em zero elevado (LZE) e teste de nado forçado, desde a idade de 1 mês, e comportamento anedônico, avaliado pelo teste de preferência por solução de sacarose, com 6 meses de idade. No teste de reconhecimento de um novo objeto, observamos comprometimento da memória de curto prazo (MCP) nos camundongos 3xTg-AD de 4 meses, e de MCP e longo prazo (MLP) nos camundongos 3xTg-AD de 6 meses. Em conjunto, esses dados sugerem que o comprometimento precoce da biogênese mitocondrial pode ter contribuído para o desencadeamento de alterações comportamentais neuropsíquicas, e a redução do conteúdo junto ao comprometimento da função mitocondrial e desenvolvimento da patologia amilóide podem ter sido implicados no déficit cognitivo e no agravamento desta patologia. Coletivamente, de uma perspectiva terapêutica, a melhora da biogênese mitocondrial em estágios iniciais da DA pode ser uma abordagem farmacológica promissora para prevenir, retardar e/ou impedir o desenvolvimento desta doença.
Título en inglés
Analysis of biogenesis and mitochondrial dysfunction in the progression of Alzheimer's disease in 3xTg-AD mice.
Palabras clave en inglés
3xTg-AD mice
Alzheimer\'s disease
Mitochondrial biogenesis
Mitochondrial dysfunction
Resumen en inglés
Alzheimer's disease (AD) is characterized by neuronal loss associated with senile plaques and neurofibrillary tangles (NFTs). Mitochondrial dysfunction was also found in AD, as well as a reduction of the expression of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha (PGC-1α), an important regulator of mitochondrial biogenesis. However, it is not yet clear to what extent the impairment of mitochondrial biogenesis influences mitochondrial dysfunction at the onset and progression of AD. This study investigated the biogenesis and mitochondrial function, as well as the behavioral phenotype in an animal model of AD, the 3xTg-AD mouse, evaluated at the ages of 1, 2, 4 and 6 months. First, we evaluated the genotype and histopathological characteristics by immunohistochemical technique, confirming the animal model used. We demonstrated significant changes in PGC-1α expression evaluated in the hippocampal CA1 and dentate gyrus tissues of 3xTg-AD mice, as well as a reduction of the mRNA expression levels of PKAC-α, CREB, PGC-1α, NRF1, NRF2 and TFAM in 3xTg-AD mice since the age of 1 month. 3xTg-AD mice also demonstrated reduced protein expression of pCREB/CREB, PGC-1α, NRF1 and TFAM, suggesting that mitochondrial biogenesis is probably impaired at ages preceding the disease development. In addition, 3xTg-AD mice of 4 and 6 months showed decreased mitochondrial content, assessed by VDAC2 protein expression, and mitochondrial function, demonstrated by reduced complex IV protein expression, as well as in complex II + III and IV activities. These results suggesting that the impairment of mitochondrial biogenesis is an event that precedes the development of pathological manifestations of AD and may contribute to the onset of this disease. When the behavioral phenotype was analyzed, 3xTg-AD mice demonstrated reduced exploratory activity, as assessed by open field test (OFT), and behaviors related to anxiety and depression, as assessed by the OFT, elevated zero maze test (EZM) and forced swim test, at 1 month of age, and anhedonic behavior, assessed by the sucrose solution preference test, at 6 months of age. In the novel object recognition test, we observed impairment of the short-term memory (STM) in 4-month 3xTg-AD mice, and STM and long-term memory (LTM) in 6-month 3xTg-AD mice. Taken together, these data suggest that early impairment of mitochondrial biogenesis may have contributed to the onset of neuropsychic behavioral changes, and reduced content associate with impaired mitochondrial function and development of amyloid pathology may have been implicated in cognitive impairment and worsening of this pathology. Collectively, from a therapeutic perspective, improvement of mitochondrial biogenesis in early stages of AD may be a promising pharmacological approach to prevent, retard and / or prevent the development of this disease.
 
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Fecha de Liberación
2022-12-23
Fecha de Publicación
2021-10-14
 
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