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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.42.2020.tde-23122020-201556
Documento
Autor
Nome completo
Patrizia Dardi
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2020
Orientador
Banca examinadora
Rossoni, Luciana Venturini (Presidente)
Akamine, Eliana Hiromi
Ferreira, Caroline Marcantonio
Mill, Jose Geraldo
Título em português
Participação da microbiota intestinal no estabelecimento da hipertensão arterial e no remodelamento de artérias de resistência.
Palavras-chave em português
Ácidos graxos de cadeia curta
Hipertensão arterial
Microbiota Intestinal
Permeabilidade Intestinal
Remodelamento
Resumo em português
Alterações estruturais e/ou mecânicas das artérias de resistência (AR), denominadas remodelamento vascular, são estudadas em pacientes e modelos de hipertensão arterial (HA), como os ratos espontaneamente hipertensos (SHR). No entanto, a literatura não apresenta consenso sobre o tipo de remodelamento ou os fenômenos biológicos envolvidos. Adicionalmente, a disbiose intestinal (DI) - caracterizada como um estado de desequilíbrio no qual a microbiota intestinal endógena gera danos ao seu hospedeiro, desencadeando mudanças no ambiente intestinal - foi adicionada ao panorama da HA. Assim, o objetivo do presente trabalho foi comparar as alterações na estrutura e mecânica, além da expressão gênica dos receptores de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), presentes nas artérias mesentéricas de resistência (AMRs) dos SHR em uma fase da vida sem DI (6 semanas, jovens), com a fase pós-DI (6 meses, adultos), de forma a correlacionar as mudanças no ambiente intestinal e a expressão gênica dos receptores com as alterações vasculares e a HA. Ratos Wistar e SHR, jovens e adultos, foram submetidos a pletismografia de cauda - para avaliação da pressão arterial caudal (PAC); as AMRs foram montadas no miógrafo de pressão para avaliação do remodelamento estrutural e mecânico e a expressão dos receptores foi caracterizada por PCR; já as alterações intestinais foram estudadas indiretamente, tanto pela concentração de zonulina no soro (biomarcador de permeabilidade intestinal), quanto pela concentração de AGCC (acetato, propionato e butirato) no conteúdo intestinal desses animais. Na fase jovem, os SHR apresentam elevação da PAC (7%) quando comparado aos Wistar, porém ainda são considerados normotensos. A concentração de zonulina e de AGCC não estava alterada nos ratos jovens. Por sua vez, as AMRs dos SHR apresentam remodelamento eutrófico para dentro, com elevada razão parede/lúmen (P/L, 39% em 120 mmHg), rigidez arterial e expressão gênica dos receptores para AGCC semelhante a encontrada nos Wistar. No entanto, os SHR adultos, hipertensos (184±2,40 mmHg), apresentam remodelamento mais severo das AMRs quando comparado aos Wistar de mesma idade, classificando-o como hipertrófico para dentro, com aumento adicional da razão P/L (58% em 120 mmHg), rigidez arterial, acompanhado de redução significativa na expressão gênica dos receptores para AGCC (GPR41: 83%, GPR43: 85% e GPR109a: 93%). Os SHR adultos apresentam altas concentrações plasmáticas de zonulina, que se correlacionam positivamente com os valores de PA e com a razão P/L das AMRs demonstrando pela primeira vez que a permeabilidade intestinal estaria relacionada ao remodelamento estrutural das AR na HA. Adicionalmente, esses animais apresentam redução significativa na concentração de butirato (32%) no conteúdo luminal, a qual somente se correlaciona negativamente aos valores de PA. Em conclusão, este trabalho demonstra que mudanças no ambiente intestinal estão envolvidas com a HA. Porém, enquanto a permeabilidade intestinal se correlaciona tanto com o remodelamento estrutural das AMRs, como com os valores de PA; a redução na concentração de butirato no conteúdo intestinal se correlaciona apenas a PA. Junto a isso, a menor expressão dos receptores de AGCC observada nas AMRs dos SHR adultos, possivelmente, favorece o remodelamento hipertrófico observado.
Título em inglês
The gut microbiota involvement in the establishment of hypertension and in the remodeling of resistance arteries.
Palavras-chave em inglês
Arterial Hypertension
Gut microbiota
Intestinal epithelial permeability
Short Chain Fatty Acids
Vascular Remodeling
Resumo em inglês
Structural and/or mechanical changes in the resistance arteries (RA), known as vascular remodeling, are assessed in hypertensive patients and animal models of hypertension, as spontaneously hypertensive rats (SHR). However, there hasn't been established in the literature neither the type of remodeling found nor the biological process involved in this vascular change. Additionally, intestinal dysbiosis (ID) an imbalance state in which the gut microbiota promotes damage to the host, compromising the intestinal environment has also been described in hypertension. Therefore, the aim of this study was to evaluate and compare the structural and mechanical changes, as well as the gene expression of short chain fatty acids (SCFAs) receptors, found in mesenteric resistance arteries (MRA) from SHR, in absence of ID (6 weeks of age, young) and after the ID establishment (6 months of age, adult), in an attempt to correlate the intestinal environment changes and the receptors gene expression with the vascular changes and the hypertension. Male, SHR and Wistar rats, young and adult, were evaluated by tail cuff plethysmography for measurement of blood pressure (BP); the MRA were mounted in a pressure myography to determine the structural and mechanical remodeling and the SCFAs receptors expression was assessed by PCR. The intestinal changes were evaluated indirectly, by plasmatic zonulin quantification (a gut epithelial permeability biomarker), and by SCFAs levels in stool (acetate, propionate and butyrate), collected from the cecum of all groups of animals. At 6 weeks of age, SHR had 7% of increase in BP values when compared to Wistar, but they were still considered normotensive. The zonulin plasma levels and SCFAs availability were unchanged in young rats. However, the MRAs of SHR showed eutrophic inward remodeling, increased wall/lumen ratio (W/L, 39% evaluated in 120 mmHg), stiffness and similar SCFAs receptor gene expression as compared to Wistar. Nevertheless, 6 months old SHR, with high BP (184±2.40 mmHg), showed a more severe remodeling in MRAs, described as hypertrophic inward remodeling. This structural alteration was associated with bigger W/L ratio (58% evaluated in 120 mmH), stiffness and reduced SCFA receptor gene expression (GPR41: 83%, GPR43: 85% and GPR109a: 93%) when compared with their respective control. Those adult SHR also presented higher zonulin plasma levels, which was positively correlated with BP values and with the W/L ratio found in MRAs - showing for the first time that gut epithelial permeability is positively correlated with the structural remodeling in RA during hypertension. Additionally, reduced availability of butyrate was found in stool (32%) of SHR, showing a negative correlation with BP values. In conclusion, this study demonstrates that intestinal environment changes are related with hypertension. However, the gut epithelial permeability is correlated to the structural remodeling in MRAs, as much as to the BP values; while the reduced butyrate concentration in SHR stool is only correlated with BP values. Moreover, the smaller SCFA receptor gene expression found in MRA from adult SHR, possibly, support the hypertrophic inward remodeling described.
 
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Data de Publicação
2021-10-14
 
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