Estudos sugerem que distúrbios no metabolismo energético e na sinalização da insulina cerebral estão associados com a progressão da doença de Alzheimer (DA) e o déficit cognitivo. A tiamina é um co-fator enzimático limitante para a atividade das piruvato e alfa-cetoglutarato desidrogenases, sendo ambas críticas para a eficiência do metabolismo de glicose na mitocôndria. Na DA, estas enzimas têm sua atividade reduzida. Nesse sentido, a utilização de Benfotiamina (BFT), um composto capaz de aumentar a disponibilidade de tiamina no cérebro tem-se mostrado uma potencial alternativa de tratamento da DA, podendo melhorar o metabolismo de glicose e atividade mitocondrial. Estudos recentes também sugerem que a benfotiamina está associada a melhoras em proteínas da via de sinalização de insulina. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da benfotiamina nas alterações comportamentais, na função mitocondrial e na sinalização de insulina em um modelo experimental de AD induzido por estreptozotocina (STZ). Para tal, induzimos ratos wistar a um modelo experimental de DA por injeção intracerebroventricular (ICV) de STZ e tratamos por 30 dias com Benfotiamina, dividindo em quatro grupos: animais que receberam citrato de sódio ICV (veículo) tratados com carboximetilcelulose (CMC, veículo) (Controle = CTL); animais que receberam STZ ICV tratados com CMC (STZ); animais que receberam citrato de sódio ICV tratados com BFT (CTLB); animais que receberam STZ ICV tratados com Benfotiamina (STZB). Após o período de suplementação, foi coletado no cérebro o hipocampo, córtex entorrinal e hipotálamo, para dosagem de tiamina, expressão proteica das proteínas relacionadas à sinalização de insulina, transporte de tiamina, astrogliose, e apoptose. Além disso, avaliamos a atividade hipocampal de piruvato desidrogenase e citocromo c oxidase. Em um segundo experimento, avaliamos os efeitos da STZ ICV e do tratamento com BFT no metabolismo, e as alterações provocadas pela STZ no metabolismo celular de uma cultura de neurônios hipotalâmicos. Os resultados demonstraram que apesar de não haver uma diminuição marcante da quantidade de tiamina e seus metabólitos no grupo STZ, observou-se aumentos no córtex entorrinal e no hipocampo do grupo CTLB e no hipocampo do grupo STZB, provocados pela suplementação de benfotiamina. O tratamento também foi capaz de melhorar as alterações na via de sinalização de insulina resultantes da injeção de STZ, além de diminuir marcadores de inflamação e resultar em uma reversão dos distúrbios observados nos testes comportamentais. Além de melhoras cognitivas, a BFT também foi capaz de provocar melhoras metabólicas no modelo experimental. Estes resultados foram complementados com estudos in vitro, que mostraram um aumento da sensibilidade à insulina e melhora na respiração mitocondrial em neurônios hipotalâmicos quando submetidos à toxicidade da STZ na presença de benfotiamina. Os dados demonstram que o tratamento com benfotiamina melhora a capacidade de absorção de tiamina, alterando não só a atividade mitocondrial, mas também resultando em efeitos na sinalização de insulina, revertendo o déficit cognitivo no modelo experimental proposto.

Studies suggest that disturbances in energy metabolism and cerebral insulin signaling are associated with the progression of Alzheimer's disease (AD) and with cognitive deficit. Thiamine is a limiting enzyme cofactor for the activity of pyruvate and alpha-ketoglutarate dehydrogenases, both of which are critical for the efficiency in glucose metabolism in the mitochondria. In AD, these enzymes have reduced activity. In this sense, the use of benfotiamine (BFT), a compound capable of increasing the availability of thiamine in the brain has been shown to be a potential alternative for the treatment of AD by improving glucose metabolism and mitochondrial activity. Recent studies also suggest that the use of BFT is associated with improvements in proteins of the insulin signaling pathway. Thus, the aim of this study was to evaluate the effects of benfotiamine on behavioral changes, mitochondrial function and insulin signaling in an streptozotocin-induced experimental model of AD For this, heterogeneous wistar rats were used, induced to an experimental model of AD by intracerebroventricular (ICV) injection of STZ and treatment for 30 days with BFT, divided into four groups: animals that received ICV sodium citrate (vehicle) treated with carboxymethylcellulose (vehicle) (Control = CTL); animals that received STZ ICV treated with carboxymethylcellulose (STZ); animals receiving ICV sodium citrate treated with BFT (CTLB); animals receiving STZ ICV treated with BFT (STZB). After the supplementation period, the animals were euthanized and the hippocampus, entorhinal cortex and hypothalamus were collected for brain thiamine measurement, protein expression of proteins related to the insulin signaling pathway, thiamine transport, astrogliosis, and apoptosis. In addition, the hippocampal activity of pyruvate dehydrogenase and cytochrome c oxidase was evaluated. In a second experiment, we evaluated the effects of STZ, and the treatment with BFT on the metabolism of animals, and the changes caused by STZ in aspects related to the cellular metabolism of an in vitro culture of hypothalamic neurons. The results showed that although there was no marked decrease in the amount of thiamine and its phosphate esters in the STZ group, there were increases in the entorhinal cortex and hippocampus in the CTLB group and in the hippocampus in the STZB group, caused by benfotiamine supplementation. The treatment was also able to improve the changes in proteins of the insulin signaling pathway resulting from the injection of STZ, in addition to decreasing inflammation markers and resulting in a reversal of the disorders observed in the behavioral tests. In addition to cognitive improvements, BFT was also able to cause metabolic improvements in the experimental model. These results were complemented by in vitro studies, which showed an increase in insulin sensitivity and improvement in mitochondrial respiration in neurons when subjected to STZ toxicity in the presence of benfotiamine. The data demonstrate that treatment with benfotiamine improves the absorption capacity of thiamine, altering not only mitochondrial activity, but also resulting in effects on insulin signaling, reversing the cognitive deficit in the proposed experimental model.