A obesidade representa um grande problema de saúde pública visto sua elevada prevalência e aumento do risco para o desenvolvimento de outras doenças como cardiopatias, diabetes mellitus, e diversos cânceres. O aumento constante da população obesa e com sobrepeso cria necessidades de inovação terapêutica, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida dessas pessoas. No presente trabalho, camundongos C57BL6 knockout para a thimet oligopeptidase (THOP1^-/-) mostraram resistência a obesidade e doenças associadas. Os camundongos THOP1^-/- alimentados com uma dieta hiperlipídica (DH) ganharam apenas 25% (as fêmeas ganharam 60%) do peso ganho pelos camundongos controles selvagens (WT) no mesmo período de 24 semanas. Distintivamente dos camundongos WT, os animais THOP1^-/- alimentados com DH não exibiram alteração da glicemia e não desenvolveram resistência à insulina. Além disso, os camundongos THOP1^-/- apresentaram níveis regulares de colesterol no sangue, redução de gordura nos tecidos adiposo e hepático, aumento da lipólise após estímulo adrenérgico no tecido adiposo, e maior resistência em testes de corrida de alta intensidade em esteira. Os camundongos THOP1^-/- , comparados aos WT, apresentaram alterações na expressão de genes e microRNAs específicos relacionados à obesidade e nos níveis relativos de peptídeos intracelulares no tecido adiposo inguinal quando comparados com os animais WT. Alguns desses peptídeos foram sintetizados e apresentaram capacidade de regular a expressão de genes e microRNAs associados à obesidade em adipócitos 3T3L1. Em conjunto, os resultados deste trabalho sugerem que os peptídeos intracelulares são importantes moduladores de parâmetros relacionados a obesidade. Além disso, indicam uma conexão da degradação proteassomal de proteínas à expressão gênica. Logo, a THOP1 e os peptídeos intracelulares podem representar novos alvos terapêuticos para o controle da obesidade e doenças associadas.

Obesity is a major public health problem because of its prevalence and increased risk of developing other diseases such as cardiovascular disease, diabetes mellitus and various cancers. The constant increase in the obese and overweight population creates the need for therapeutic innovation, to improve the quality of life of thse people. In this study, mice C57BL6 knockout for oligopeptidase thimet (THOP1^-/-) showed resistance to obesity and associated diseases. THOP1^-/- mice fed a high fat diet (HD) gained only 25% (females gained 60%) of the weight gained by wild-type control mice (WT) in the same 24-week period. Distinct from WT mice, THOP1^-/- animals fed DH did not exhibit glucose alteration and did not develop insulin resistance. Also, THOP1^-/- mice had regular blood cholesterol levels, reduced fat in liver and adipose tissues, increased lipolysis after adrenergic stimulation in adipose tissue, and increased endurance in highintensity treadmill running tests. THOP1^-/- mice, compared to WT mice, showed changes in the expression of obesity-specific genes and microRNAs and the relative levels of intracellular peptides in inguinal adipose tissue when compared to WT animals. Some of these peptides were synthesized and were able to regulate the expression of obesity-associated genes and microRNAs in 3T3L1 adipocytes. Taken together, the results of this work suggest that intracellular peptides are important modulators of obesity related parameters. Besides, they indicate a connection of proteasome protein degradation to gene expression. Thus, THOP1 and intracellular peptides may represent new therapeutic targets for the control of obesity and associated diseases.