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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2020.tde-23012020-130627
Document
Author
Full name
Luiz Marcelo Oliveira Santos
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Moreira, Ana Carolina Takakura (President)
Canteras, Newton Sabino
Colombari, Eduardo
Lima, Wothan Tavares de
Title in Portuguese
Quimiossensibilidade central e ritmicidade respiratória na Doença de Parkinson.
Keywords in Portuguese
Adrenalina
Bulbo
Orexina
Quimiossensível
Serotonina
Abstract in Portuguese
A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda progressiva dos neurônios dopaminérgicos da Substância Negra porção compacta (SNpc). Estudos mostram redução de neurônios PHOX2B do núcleo retrotrapezóide (RTN) associada a um prejuízo da respiração em repouso e da resposta respiratória induzida por hipercapnia 40 dias após a indução da DP por injeção de 6-OHDA no estriado de ratos. No entanto, a deficiência respiratória induzida por hipercapnia foi restaurada 60 dias após a injeção de 6-OHDA. Nossa hipótese é que outros neurônios quimiossensíveis presentes no Sistema Nervoso Central (SNC) poderiam ser responsáveis pela restauração da quimiossensibilidade central nesse modelo de DP. Dessa forma, nosso objetivo foi investigar se os neurônios noradrenérgicos do Locus Coeruleus (LC), serotoninérgicos da porção pálida da rafe (RPa) ou orexinérgicos do hipotálamo lateral/região perifornicial (HL/PeF) seriam responsáveis por essa restauração nesse modelo. Em ratos, foi avaliada a ventilação (VE) em repouso, frente à hipercapnia (7% CO2) e hipóxia (8%O2) por até 60 dias após a indução do modelo de DP. Os animais foram subdividos em grupos que receberam veículo ou 6-OHDA no estriado e, além disso, também receberam veículo ou toxinas específicas para degenerar os neurônios do LC, da RPa ou do hipotálamo lateral/área perifornicial (HL/PeF). A 6-OHDA levou à redução de 86% dos neurônios da SNpc e as toxinas promoveram redução de 83% dos neurônios do LC, 90% dos neurônios da RPa e 78% dos neurônios do HL/PeF. Os resultados mostraram que nos animais com lesão da SNpc e do LC (n = 6) não houve recuperação da resposta ventilatória à hipercapnia, enquanto no grupo de animais com lesão da SNpc e da RPa (n = 8), a recuperação da resposta aos 60 dias permaneceu intacta; com relação aos animais com lesão da SNpc e HL/PeF (n = 6), observou-se uma recuperação da resposta à hipercapnia somente durante a fase escura e enquanto os animais estavam dormindo. Fizemos também experimentos para observarmos a ativação neuronal desses grupamentos durante hipercapnia e os dados mostraram redução do número de neurônios ativados por hipercania no RTN, e aumento no LC. Nossos dados sugerem que no modelo animal de DP pode ocorrer um processo de neuroplasticidade e os neurônios noradrenérgicos do LC são os principais candidatos a assumirem a função quimiossensível.
Title in English
Central chemosensitivity and respiratory rhythm in Parkinsons disease.
Keywords in English
Adrenaline
Chemosensitive
Medulla
Orexin
Serotonin
Abstract in English
Parkinsons disease (PD) is characterized by progressive loss of the dopaminergic neurons of Substantia nigra pars compacta (SNpc). Studies have shown a reduction of PHOX2B neurons in the retrotrapezoid nucleus (RTN), associated with impaired breathing at rest and respiratory response induced by hypercapnia, 40 days after the induction of PD by 6-OHDA injection in the rat striatum. However, this functional deficiency was restored 60 days after 6-OHDA injection. Our hypothesis is that other chemosensitive neurons located in the central nervous system (CNS) could be responsible for restoration of the central chemosensitivity in this PD model. Our aim was to investigate the role of noradrenergic neurons from Locus Coeruleus (LC), serotoninergic neurons from raphe pallidus (RPa) or orexinergic neurons from lateral hypothalamus/ perfornical area (HL/PeF) on the chemosensibility restauration in our PD model. The resting ventilation (VE), hypercapnia (7% CO2) and hypoxia (8% O2) challenges were evaluated at 60 days after PD induction. The animals were subdivided into groups that received 6-OHDA or vehicle into the striatum and subdivided into groups that received 6-OHDA into the LC, saporin Anti-SERT-SAP into the RPa, saporin Anti-Orexin into the HL/PeF or vehicle. In this model, a reduction of 86% of the SNpc neurons was observed. The toxins promoted reduction in the LC (83%), RPa (90%) and HL/PeF (78%) neurons. We observed that the animals with SNpc and LC (n = 6) lesion had a 46% reduction in the ventilatory response to hypercapnia, whereas animals with SNpc and RPa lesion (n = 8) did not change the response to hypercapnia. Animals with SNpc and HL/PeF lesions (n = 6) had a reduction in response to hypercapnia at the dark phase in asleep (25%) condition. In addition, we performed experiments to evaluate the central chemoreflex activation in PD or control animals. We also observed reduction in the number of hypercapnia-activated neurons in the RTN and increase in LC. Our data suggest that in the animal model of PD occurs a neuroplasticity process by noradrenergic neurons from LC, that are the main candidates to assume the chemosensitive function.
 
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Release Date
2022-01-22
Publishing Date
2020-01-28
 
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