Os produtos naturais de origem marinha despontam como uma fonte de potencial farmacológico inestimável. Dentro dessa perspectiva, o fornecimento sustentável de metabólitos bioativos a partir do cultivo de micro-organismos marinhos figura como uma atrativa solução para a prospecção racional dessas substâncias. Um screening inicial com cinco extratos de bactérias marinhas (BRA-339, BRA-341, BRA-346, BRA- 374 e BRA-386) mostrou que, além de alto potencial citotóxico, um deles (BRA-346) inibia a atividade catalítica da subunidade ChTL do proteassoma. A bactéria BRA-346 isolada da ascídia endêmica brasileira, Euherdmania sp., mostrou-se uma promissora fonte de substâncias citotóxicas. Essa cepa, pertencente ao gênero Streptomyces, produz extrato com atividade citotóxica significativa, apresentando CI₅₀ de 30 ng/mL em células humanas de carcinoma de cólon, HCT-116. O teste alvo-direcionado em proteassoma purificado de S. cerevisiae inibiu a atividade catalítica da enzima a uma concentração média de 0,42 mg/mL, para o extrato, e 0,045 mg/mL, para sua fração enriquecida (BRA-346ADC). Os ensaios cristalográficos detectaram a presença de uma substância pertencente a classe das epóxi-cetonas ligado à subunidade catalítica ChTL. Análises em espectrometria de massas identificaram o íon TMC-86A e dihidroeponemicina na fração. Os inibidores de proteassoma são utilizados clinicamente no tratamento de mieloma múltiplo, mas vêm sendo testados com resultados promissores em outros tipos de cânceres, incluindo gliobastomas. Esse câncer ainda carece de terapia mais efetiva que permita uma maior sobrevida dos pacientes. Testes com a fração enriquecida BRA-346ADC revelaram alta citotoxicidade nas linhagens celulares HOG (oligodendroglioma) e T98G (glioblastoma), CI₅₀= 25,4 e 37,3 ng/mL, respectivamente. A análise da expressão proteica e de genes direcionados para via do proteassoma e estresse do retículo mostraram aumento de ubiquitinação e de genes relacionados a resposta ao estresse do retículo induzidos pelo tratamento com a fração BRA-346 ADC. Esses resultados demonstram a importância das substâncias produzidas pela bactéria Streptomyces sp. BRA-346 frente a modelos de Glioblastoma.

Marine natural products emerge as a source of inestimable pharmacological potential. In this perspective, the sustainable supply of bioactive metabolites from the cultivation of marine microorganisms appears as an attractive solution for the rational exploration of these substances. An initial screening with five marine bacterial extracts (BRA-339, BRA-341, BRA-346, BRA-374 and BRA-386) showed that, besides of the high cytotoxic potential, one of them (BRA-346) inhibited the catalytic activity of the ChTL subunit of the proteasome. The bacterium BRA-346 isolated from the Brazilian endemic ascidian, Euherdmania sp., was shown to be a promising source of cytotoxic substances. This strain, belonging to the genus Streptomyces, produces extract with significant cytotoxic activity, presenting IC₅₀ of 30 ng/mL in human colon carcinoma cells, HCT-116. The enzymatic assay using purified S. cerevisiae proteasome showed an inhibition with an average concentration of 0.42 mg/mL for the extract and 0.045 mg/mL for its enriched fraction (BRA-346ADC). The crystallographic assays detected the presence of a compound belonging to the epoxy-ketone class bounded to the catalytic subunit ChTL. Mass spectrometric analysis identified the TMC-86A ion and dihydroeponemycin in the fraction. Proteasome inhibitors are used clinically in the treatment of multiple myeloma, but they have been tested with promising results in other types of cancers, including gliobastomas. This cancer still needs more effective therapy that allows a greater survival of the patients. Tests with the enriched fraction BRA-346 exhibited high cytotoxicity in the cell lines HOG (oligodendroglioma) and T98G (glioblastoma), IC₅₀= 25.4 and 37.3 ng/mL, respectively. Analysis of the protein and genes expression related to the proteasome pathway and reticulum stress showed an increase of the ubiquitination and reticulum stress response genes induced by the BRA-346ADC fraction in the treatments. Together these results reinfornce the importance of the compounds present in the Streptomyces sp. BRA-346 in Glioblastoma models.