A fim de contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias farmacológicas localizadas para prevenção do desenvolvimento e recorrência e tratamento adjuvante do câncer de mama, foi proposto neste trabalho o desenvolvimento e avaliação de nanoemulsões (NE) tópicas para veiculação do retinóide fenretinida na pele das mamas. O monoterpeno limoneno foi incorporado à nanoemulsão com o duplo objetivo de atuar como promotor de absorção e potencializador da citotoxicidade. Avaliou-se a influência do tipo de lipídeo líquido usado como fase oleosa (miristato de isopropila ou tricaprilina) e a concentração de terpeno (1-5% m/m) sobre as características físico-químicas do sistema. De maneira geral, todas as NE apresentaram gotículas com diâmetro inferior a 200 nm, PDI abaixo de 0,2 e potencial zeta aniônico (aproximadamente -10 mV). Os diâmetros das gotículas foram semelhantes independentemente do lipídeo utilizado como fase oleosa. Com o aumento da concentração de limoneno, houve uma tendência de redução de diâmetro com ambas as fases oleosas. As NEs se mostraram não irritantes no modelo HET CAM, independentemente da concentração de limoneno, entretanto, apenas os sistemas contendo miristato de isopropila e limoneno a 1 e 2,5% se mostraram estáveis por 6 meses, além de permitirem incorporação da fenretinida a 1%. A penetração da fenretinida na pele aumentou em função do tempo de tratamento e da concentração de limoneno, sendo que a 2,5% do terpeno, maiores quantidades do fármaco foram observadas nas camadas viáveis da pele (5,8 vezes comparado à solução controle após 12 h). A combinação de fenretinida com limoneno aumentou a citotoxicidade do fármaco comparado a nanoemulsão sem limoneno (reduzindo valores de IC₅₀ em 2 a 4 vezes), contudo houve pouca diferença comparado a solução do fármaco. Além disso, a NE com limoneno e fenretinida foi capaz de diminuir significantemente (2 vezes, comparado à formulação sem fármaco) a migração de células tumorais, demonstrando seu potencial para os objetivos propostos.

To contribute to the development of new local pharmacological strategies for prevention and adjuvant treatment of breast cancer, nanoemulsions (NE) were studied for topical-transdermal delivery of the retinoid fenretinide to the breast skin. The monoterpene limonene was incorporated with the dual role of enhancing penetration and cytotoxicity. The influence of the type of liquid lipid used as oil phase and concentration of limonene on the physicochemical properties of the nanoemulsion were studied. All nanoemulsions displayed a diameter bellow 200 nm, low polidispersity (PDI0.2) and anionic zeta potential (approximately -10 mV). Higher terpene concentrations showed a tendency to reduce diameter. The nanoemulsions did not show signs of local irritation in the HET-CAM model, regardless of limonene concentration. However, only the systems containing isopropyl myristate with limonene at 1 and 2.5% remained stable for 6 months, and enabled fenretinide incorporation at 1%. The skin penetration of fenretinide, assessed in Franz diffusion cells and porcine ear skin, increased with time and limonene concentration, with 2.5% of limonene providing higher quantities of the drug in viable layers of the skin (5.8-fold compared to the control solution at 12 h). Additionally, the combination of limonene and fenretinide resulted in an increased drug cytotoxicity compared with the nanoemulsion without limonene (a decrease in 2 to 4-fold IC₅₀ values). However, few differences are shown compared to the drug solution. The NE with limonene and fenretinide was also capable of significantly reduce breast cancer cells migration (in 2-fold compare with the NE with limonene without drug), confirming its potential applicability for the proposed aims.