O exercício físico é uma estratégia não farmacológica amplamente utilizada no tratamento da obesidade. Por meio da secreção de moléculas, carregadas ou não por vesículas extracelulares (EVs), o músculo esquelético pode se comunicar com outros órgãos e vice-versa e promover efeitos benéficos do exercício físico na obesidade. Recentemente, mostrou-se que microRNAs (miRNAs) liberados em EVs tanto participam da fisiopatologia da obesidade, como podem ter ação fisiológica no fígado e tecido adiposo após treinamento físico aeróbio. O objetivo desse trabalho foi avaliar se os efeitos benéficos promovidos pelo exercício físico na obesidade envolvem a liberação de miRNAs em EVs na circulação, que são entregues à tecidos alvos e assim participam na comunicação interórgãos. Primeiramente avaliamos possíveis mudanças no perfil de miRNAs contidos em EVs circulantes em resposta ao treinamento aeróbico em esteira por 8 semanas de camundongos machos C57BL6/J controle e com obesidade por dieta. Demonstramos que em camundongos obesos há o aumento de expressão de miRNAs (miR122, miR-192 e miR-22) em EVs do soro, que é revertido pelo exercício aeróbio crônico. Associado à reversão da expressão dos miRs, o protocolo de exercício aeróbio foi capaz de reverter o quadro de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), resgatar a termogênese do tecido adiposo marrom e promover a adipogênese do tecido adiposo branco. Em camundongos controles, o exercício aeróbio crônico aumentou os miRNAs miR-330 e miR-133a nas EVs circulantes. A fim de avaliar o mecanismo pelo qual os miRNAs em EVs atuam na obesidade, tratamos camundongos C57BL/6J com obesidade induzida por dieta com EVs de camundongos controles que realizaram exercício aeróbio por 8 semanas. Demonstramos que o tratamento de camundongos obesos com EVs do soro de camundongos exercitados simula alguns dos efeitos observados em camundongos obesos treinados, como a melhora da sensibilidade à insulina, atenuação da DHGNA e diminuição dos depósitos de gordura. Ademais, o tratamento promoveu um remodelamento do tecido adiposo com aumento da proporção de adipócitos menores e aumento de expressão de genes envolvidos nos processos de adipogênese, termogênese e marcadores de adipócitos bege, além do aumento expressivo do conteúdo de UCP1. No tecido adiposo, tais efeitos foram associados ao aumento de expressão de miR-330 e miR-133a, entregues pelas EVs circulantes dos animais exercitados usadas no tratamento. Em conclusão, nossos dados fornecem evidências significativas que EVs medeiam o efeito do exercício físico no metabolismo do tecido adiposo em camundongos obesos e esses efeitos possivelmente envolvem a ação de miRNAs contidos em EVs que são entregues ao tecido adiposo

Physical exercise is a non-pharmacological strategy widely used in the treatment of obesity. Through the secretion of molecules, loaded or not by extracellular vesicles (EVs), the skeletal muscle can communicate with other organs and vice versa and promote beneficial effects of physical exercise in obesity. Recently, it was shown that microRNAs (miRNAs) released in EVs both participate in the pathophysiology of obesity and may have a physiological action on the liver and adipose tissue after aerobic physical training. The objective of this work was to evaluate whether the beneficial effects promoted by physical exercise in obesity involve the release of miRNAs in EVs in the circulation, which are delivered to target tissues and thus participate in interorgan communication. We first evaluated possible changes in the profile of miRNAs contained in circulating EVs in response to aerobic training on a treadmill for 8 weeks in male C57BL6/J mice, control and diet obese. We demonstrated that in obese mice there is an increase in the expression of miRNAs (miR-122, miR-192 and miR-22) in serum EVs, which is reversed by chronic aerobic exercise. Associated with the reversion of miRs expression, the aerobic exercise protocol was able to reverse the non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), rescue brown adipose tissue thermogenesis and promote white adipose tissue adipogenesis. In control mice, chronic aerobic exercise increased miR-330 and miR133a miRNAs in circulating EVs. In order to evaluate the mechanism by which miRNAs in EVs act on obesity, we treated C57BL/6J mice with diet-induced obesity with EVs from control mice that performed aerobic exercise for 8 weeks. We demonstrate that treatment of obese mice with EVs from exercised mice serum simulates some of the effects seen in trained obese mice, such as improved insulin sensitivity, attenuation of NAFLD and decreased fat deposits. Furthermore, the treatment promoted remodeling of the adipose tissue with an increase in the proportion of smaller adipocytes and an increase in the expression of genes involved in the processes of adipogenesis, thermogenesis and markers of beige adipocytes, in addition to a significant increase in UCP1 content. In adipose tissue, such effects were associated with increased expression of miR-330 and miR-133a, delivered by circulating EVs from exercised animals used in the treatment. In conclusion, our data provide significant evidence that EVs mediate the effect of physical exercise on adipose tissue metabolism in obese mice and furthermore, these effects possibly involve the action of miRNAs contained in EVs that are delivered to adipose tissue.