A depressão é um transtorno crônico e debilitante cuja incidência tende a aumentar gradativamente nos próximos anos. A interação de fatores genéticos, epigenéticos e ambientais apresentam um papel importante no desenvolvimento da doença. Dentre estes, o estresse representa o principal fator ambiental associado aos sintomas da depressão. Neste contexto, este estudo investigou a participação dos glicocorticoides nos efeitos induzidos pelo modelo de estresse crônico por contenção por 14 dias em ratos machos da linhagem Wistar. A metirapona um inibidor da síntese de corticosteroides foi administrada cronicamente a fim de impedir o aumento das concentrações de glicocorticoides circulantes induzido por estresse. Foram avaliados os efeitos desse tratamento sobre o comportamento anedônico induzido pelo estresse, bem como sobre a expressão de proteínas da cascata de sinalização das MAPKs/CREB/EGR-1, via relacionada à ativação do receptor de glicocorticoide (GR), em áreas encefálicas associadas ao controle do eixo HPA, como o córtex frontal e o hipocampo. Os achados moleculares indicaram que o estresse crônico previsível aumentou fosforilação do receptor no córtex frontal, o que não foi observado no hipocampo. Não foi observada alteração na translocação do receptor do citoplasma para o núcleo em ambas as áreas analisadas. Com relação à via das MAPKs, observou-se uma redução geral induzida por estresse na fosforilação das ERKs 1 e 2, a qual explicaria a diminuição na atividade transcricional induzida por CREB, culminando na ausência da ativação de EGR-1. Uma menor ativação de áreas como o córtex frontal e o hipocampo, implicaria um controle de feedback negativo falho sobre o eixo. Baseado no teste comportamental, observou-se que animais tratados com metirapona apresentaram uma reversão do comportamento anedônico induzido pelo estresse crônico. Contudo, esse tratamento per se induziu um comportamento anedônico. Deste modo, a inibição crônica do pico de corticosteroides frente a um evento estressor parece exercer um efeito positivo sobre o comportamento, promovendo uma ação antidepressiva.

Depression is a chronic and debilitating disorder with an increasing incidence over the next years. The interaction of genetic, epigenetic, and environmental factors plays an important role in the development of this disease. Among these, stress represents the main environmental risk factor associated with the symptoms of depression. In this context, this study investigated the role of glucocorticoids in the effects induced by the chronic restraint stress model for 14 days in male Wistar rats. Metyrapone a corticosteroid synthesis inhibitor - was chronically administered to avoid the increase in circulating stress-induced glucocorticoid levels. The effects of the treatment were evaluated on the anhedonic behavior induced by stress, as well as on the expression of proteins related to the MAPKs signaling cascade (MAPKs/CREB/EGR-1) which is activated by the glucocorticoid receptor (GR) in brain areas related to control of HPA axis, such as the frontal cortex and hippocampus. Our molecular findings indicated an increase in GR phosphorylation in the frontal cortex, which was not observed in the hippocampus. No changes were observed in GR translocation from cytoplasm to the nucleus in both brain regions. Regarding the MAPKs signaling cascade, a decrease in ERK1/2 phosphorylation was observed, possibly explaining the reduction in CREB- induced transcriptional activity, culminating in the absence of EGR-1 activation in those areas. Reduced activation of these brain regions could explain failures in the negative feedback control exerted over the HPA axis. Based on the behavioral analysis, metyrapone-treated animals showed the absence of anhedonic-like behavior after exposure to chronic stress. Nevertheless, metyrapone treatment itself induced a depressive-like behavior. In summary, chronic inhibition of corticosteroids peak in face of stressful events seems to exert a positive effect on behavior, inducing an antidepressive effect.