A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela morte dos neurônios dopaminérgicos da porção compacta da Substância Negra (SNc) que promove os sintomas clássicos desta patologia, como tremor e bradicinesia. Apesar destes sintomas diminuírem a qualidade de vida dos pacientes, não são eles os principais responsáveis pelos óbitos associados a DP. As disfunções respiratórias respondem por grande parte das causas de morte desses pacientes e podem ter como causa falhas no controle neural da respiração. Estudos anteriores do nosso laboratório revelaram que ratos submetidos ao modelo experimental da DP induzido por injeções de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no núcleo caudado-putamen (CPu) apresentaram degeneração em importantes áreas do controle neural respiratório como o complexo de Pre Botzinger (preBotC), o grupamento respiratório ventral rostral (rVRG), o núcleo do trato solitário (NTS) e o núcleo retrotrapezóide (RTN), associada a disfunções na respiração desses animais. Porém, as causas da neurodegeneração bem como das alterações respiratórias não estão estabelecidas nesse modelo, mas acredita-se que a neuroinflamação é uma possível candidata. A partir disto, o objetivo desta tese foi compreender mais detalhadamente a função da inflamação mediada pela glia nas alterações neuroanatômicas e funcionais respiratórias em camundongos submetidos ao modelo da DP induzido por 6-OHDA no CPu. Em um primeiro momento foi feito um estudo ao longo do tempo das alterações respiratórias e anatômicas em que camundongos C57BL/6 receberam injeção bilateral de 6-OHDA (10 mg/l) ou veículo no CPu e foram submetidos à pletismografia de corpo inteiro 5, 10 ou 20 dias após a indução do modelo da DP. A lesão na SNc foi observada em todos os tempos analisados e está associada ao aumento da densidade astrocitária na região aos 10 e 20 dias e indícios morfológicos de ativação microglial. Foi observada neurodegeneração no preBotC aos 10 e 20 dias e no RTN a partir de 5 dias associada, também, a indícios de ativação da microglia. A partir do 10º dia após a indução do modelo foi encontrada redução da densidade astrocitária no RTN. A frequência respiratória basal foi reduzida a partir de 10 dias após a indução do modelo e está associada ao aumento nos tempos inspiratório e expiratório. Para melhor compreender o papel da inflamação nestas alterações, os mesmos experimentos foram conduzidos em animais nocaute para o receptor 1 do fator de necrose tumoral alfa (TNFR1^-/- ) e também em animais tratados com minociclina (45mg/kg). Nestes animais observamos redução do número de neurônios catecolaminérgicos na SNc, porém a neurodegeneração no RTN e no preBotC bem como as alterações respiratórias funcionais foram prevenidas. Estes resultados confirmam que, neste modelo da DP, os déficits respiratórios estão presentes e estão associados a degeneração de importantes áreas envolvidas no controle neural respiratório e que a inflamação, especialmente mediada pelo TNFR1, é fundamental para as alterações respiratórias encontradas neste modelo.

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by the death of dopaminergic neurons in the compact portion of the Substantia Nigra (SNc) which promotes the classic symptoms of this pathology, such as tremor and bradykinesia. Although these symptoms reduce the quality of life of patients, they are not the main cause of deaths associated with PD. Respiratory disorders are responsible for most of the causes of death in these patients and may be caused by failures in the neural control of breathing. Previous studies from our laboratory revealed that rats submitted to the experimental model of PD induced by 6-hydroxydopamine (6-OHDA) injections in the caudate-putamen nucleus (CPu) showed degeneration in important areas of respiratory control such as the Pre Botzinger complex (preBotC), the rostral ventral respiratory group (rVRG), the nucleus of tractus solitarius (NTS) and the retrotrapezoid nucleus (RTN), associated with respiratory dysfunctions. However, the causes of neurodegeneration as well as respiratory changes are not established in this model, but it is believed that neuroinflammation is a possible candidate. Based on this, the aim of this thesis was to understand the role of glia-mediated inflammation in neuroanatomical and respiratory functional changes in mice submitted to the PD model induced by 6-OHDA in CPu. First, a time-course study of respiratory and anatomical changes was conducted in which C57BL/6 mice received bilateral injection of 6-OHDA (10 mg/l) or vehicle into the CPu and were submitted to whole-body plethysmography 5, 10 or 20 days after the PD model induction. SNc lesion was observed at all times analyzed and is associated with increased astrocytic density at 10 and 20 days as well as morphological evidence of microglial activation. Neurodegeneration was observed in the preBotC at 10 and 20 days and in the RTN after 5 days, also associated with evidence of microglia activation. From the 10th day after the PD model induction, a reduction in astrocytic density was found in the RTN. Basal respiratory frequency was reduced from 10 days after PD model induction and is associated with increased inspiratory and expiratory times. To understand the role of inflammation in these alterations, the same experiments were conducted in knockout animals for tumor necrosis factor receptor 1 alpha (TNFR1^-/- ) and also in animals treated with minocycline (45mg/kg). In these animals, we observed a reduction in the number of catecholaminergic neurons in the SNc, but neurodegeneration in RTN and preBotC, as well as functional respiratory alterations, were prevented. These results confirm that, in this PD model, respiratory deficits are present and are associated with degeneration of important areas involved in neural control of breathing and that inflammation, especially mediated by TNFR1, is fundamental for the respiratory changes found in this model.