A hipóxia é um fator ambiental relacionado com complicações no neurodesenvolvimento devido à disfunção mitocondrial. Uma vez que as sirtuínas estão envolvidas na regulação do metabolismo mitocondrial e celular, investigamos se os moduladores das sirtuínas poderiam ser uma estratégia protetora contra a hipóxia. Para tal, utilizamos astrócitos e neurônios primários do córtex de animais Wistar (controle), e Ratos Hipertensos Espontâneos (modelo de hipóxia e esquizofrenia neonatal) expostos ao indutor de hipóxia química, o cloreto de cobalto (CoCl₂). As células foram tratadas com CoCl₂ 800mM e 2 mM por 24 horas, e foram previamente e simultaneamente estimuladas com Nicotinamida (50 mM), Resveratrol (0,5 mM) e Sirtinol (5 mM) (num total de 48 horas). Foram analisados a capacidade de retenção de cálcio mitocondrial, o potencial de membrana mitocondrial e os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS). Além disso, investigamos a expressão de genes relacionados ao metabolismo, dinâmica e biogênese mitocondrial, bem como os níveis de compostos de alta energia. Vimos que a hipóxia química e neonatal induzem a despolarização mitocondrial, diminuição da capacidade de retenção de cálcio, e aumento dos níveis de ROS, da expressão do Nfe2l2 e de genes relacionados a biogênese e fissão mitocondrial. A hipóxia também diminuiu os níveis de ATP e elevou os níveis de piruvato e lactato. A exposição prévia a todos os moduladores de sirtuínas aumentou a viabilidade dos astrócitos e neurônios, a expressão de Nfe2l2 e reduziu a produção de ROS. Nos astrócitos, ainda houve um estímulo da biogênese mitocondrial, e nos neurônios, houve um aumento na produção de ATP, piruvato, lactato e da expressão de genes relacionados a fusão das mitocôndrias. Em conjunto, nossos resultados sugerem que os moduladores de sirtuínas podem ser usados como uma estratégia protetora contra a hipóxia, já que parecem contribuir para uma melhor compreensão de seus efeitos no sistema nervoso central e para o melhor entendimento da função mitocondrial e sua relação com distúrbios do neurodesenvolvimento.

Hypoxia is an environmental factor correlated with complications in neurodevelopment because of mitochondrial dysfunction. Once sirtuins are involved in the regulation of mitochondrial and cellular metabolism we investigated whether sirtuins modulators could be a neuroprotective strategy against hypoxia. We used primary cortical astrocytes and neurons from of Wistar (control), and Spontaneous Hypertensive Rats (model of neonatal hypoxia and schizophrenia) exposed to the chemical hypoxia inducer, cobalt chloride (CoCl₂). The cells were treated with CoCl₂ (800 mM and 2 mM) for 24 hours and were previously and simultaneously stimulated with Nicotinamide (50 mM), Resveratrol (0.5 mM) and Sirtinol (5 mM) (48 hours). The mitochondrial calcium retention capacity, mitochondrial membrane potential and levels of reactive oxygen species were analyzed. In addition, genes related to mitochondrial metabolism, dynamics, and biogenesis, as well as levels of high-energy compounds were investigated. The chemical and neonatal hypoxia induced mitochondrial depolarization, decreased calcium retention capacity, and increased levels of ROS, Nfe2l2 expression and genes related to mitochondrial biogenesis and fission process. The hypoxia also decreased ATP levels and increased pyruvate and lactate levels. Prior exposure to all sirtuin modulators increased the viability of astrocytes and neurons, by increasing Nfe2l2 expression and decreasing ROS production. In astrocytes, there was still stimulation of mitochondrial biogenesis. While in neurons, there was an increase in the production of ATP, pyruvate, lactate, and an increase in the expression of genes related to mitochondrial fusion. Altogether, our results suggest that sirtuins modulators could be used as a protective strategy against hypoxia and contribute to a better understanding of their effects on the central nervous system and to a better understanding of mitochondrial function and its relationship to neurodevelopmental disorders.