• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2021.tde-05112021-180853
Document
Author
Full name
Silvia Abigail Coavoy Sanchez
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2021
Supervisor
Committee
Muscara, Marcelo Nicolas (President)
Antunes, Edson
Campos, Maria Martha
Lima, Wothan Tavares de
Title in Portuguese
Efeito de compostos doadores de sulfeto de hidrogênio (H2S) na dermatite atópica experimental induzida em camundongos.
Keywords in Portuguese
Corticosteroides
Dermatite atópica
Estresse oxidativo
Mitocôndria
Sulfeto de hidrogênio (H2S)
Abstract in Portuguese
A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada por prurido intenso e lesões eczematosas, associada a uma resposta aumentada dos linfócitos T-helper-2. Os corticosteroides são comunmente usados para terapia anti-inflamatória da DA, entretanto, seu uso a longo prazo é limitado devido a vários efeitos adversos, o que faz necessário o desenvolvimento de opções terapêuticas alternativas. O sulfeto de hidrogênio (H2S) é produzido na pele e seus efeitos benéficos no controle da inflamação e do prurido tem sido demonstrados. Neste estudo, usando um modelo murino de DA induzido por 2,4dinitroclorobenzeno (DNCB), nós avaliamos os efeitos de compostos derivados da dexametasona liberadores de H2S (híbridos com tiobenzamida - TBZ e anetol ditioletiona ADT) e os doadores mitocondriais de H2S AP39 e RT01. Camundongos BALB/c fêmeas foram sensibilizados topicamente com DNCB nos dias 1-3. Nos dias 15, 17, 19 e 22, os camundongos foram desafiados topicamente com DNCB na pele dorsal e na orelha direita. Nos dias 19-23 após a sensibilização, os camundongos foram tratados topicamente com 250 nmol/animal de dexametasona ou dos derivados, ou 0,2 nmol/animal de AP39 ou RT01. O tratamento tópico com dexametasona ou derivados reduziu significativamente o prurido, as lesões cutâneas, edema de orelha, eosinofilia e esplenomegalia induzidos pelo DNCB. O tratamento com dexametasona-TBZ ou dexametasona-ADT, mas não dexametasona, inibiu o aumento de IL-4, e o tratamento com dexametasona-TBZ (mas não com dexametasona ou dexametasona-ADT), aumentou a produção de H2S e a atividade de glutationa peroxidase (GPx) na pele. Ambos dexametasona-TBZ e dexametasona-ADT, mas não a dexametasona, inibiram o aumento dos marcadores de estresse oxidativo (nitrotirosina e proteinas carboniladas) induzidos pelo DNCB. Além disso, enquanto a dexametasona induziu hiperglicemia, dexametasona-TBZ e dexametasona-ADT foram desprovidos desse efeito. Por outro lado, o tratamento com TBZ ou ADT-OH diminuiu a eosinofilia, e reduziu os níveis aumentados de IL-4 e da enzima alanina aminotransferase (ALT), induzidos pelo DNCB. O tratamento tópico com AP39 reduziu o prurido, as lesões cutâneas, edema de orelha, eosinofilia e esplenomegalia induzidos pelo DNCB. AP39 reduziu os níveis de IL-4, eotaxina-1 e proteínas carboniladas, os quais estão aumentados na pele de camundongos com DA experimental. Por outro lado, o tratamento com RT01 resultou em redução das lesões cutâneas, eosinofilia e dos níveis aumentados de IL-4. Estes resultados mostram que a presença das porções liberadoras de H2S (TBZ ou ADT) na molécula da dexametasona, não só não interfere com os efeitos benéficos do corticoide, mas apresenta benefícios sobre a molécula parental, tais como o aumento da atividade de defesas antioxidantes no tratamento da DA e a prevenção da hiperglicemia associada aos corticosteroides. Por outro lado, a entrega específica de H2S na mitocôndria pelo composto AP39, pode suprimir os sinais clínicos da DA via modulação imunológica e manutenção do equilíbrio redox. Em resumo, os compostos avaliados neste trabalho configuram interessantes estratégias de potencial aplicação terapêutica no tratamento de pacientes com DA.
Title in English
Effect of hydrogen sulfide (H2S) donors on experimental atopic dermatitis induced in mice.
Keywords in English
Atopic dermatitis
Corticosteroids
Hydrogen sulfide (H2S)
Mitochondria
Oxidative stress.
Abstract in English
Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory skin disease characterized by pruritus and eczematous skin lesions, associated with enhanced T-helper-2 lymphocyte response. Corticosteroids are commonly used as anti-inflammatory therapy for AD, however, long-term treatment is limited due to several side-effects, thus making necessary the development of alternative therapies. Hydrogen sulfide (H2S) is produced in the skin and its beneficial effects on the control of inflammation and pruritus have been demonstrated. In this study, we used a murine model of AD induced by 2,4-dinitrochlorobenzene (DNCB) and evaluated the effects of H2S releasing dexamethasone derivative compounds (hybrids with thiobenzamide - TBZ and anethole dithiolethione - ADT) and the mitochondria-targeted H2S donors AP39 and RT01. Female BALB/c mice were topically sensitized with DNCB on days 1-3. On days 15, 17, 19 and 22, the mice were topically challenged with DNCB on both the dorsal skin and the right ear. On days 19-23 after sensitization, the mice were topically treated with 250 nmol/mice dexamethasone or its derivatives, or 0.2 nmol/mice AP39 or RT01. Topical treatment with dexamethasone and its derivatives significantly reduced itching, skin severity score, ear edema, eosinophilia and splenomegaly induced by DNCB. Treatment with dexamethasone-TBZ or dexamethasone-ADT, but not dexamethasone, inhibited IL-4 levels, and treatment with dexamethasone-TBZ (but not with dexamethasone or dexamethasone-ADT), increased the production of H2S and the activity of glutathione peroxidase (GPx) in the skin. Both dexamethasone-TBZ and dexamethasone-ADT, but not dexamethasone, inhibited the increased oxidative stress markers nitrotyrosine and carbonylated proteins induced by DNCB. In addition, while dexamethasone induced hyperglycemia, dexamethasone-TBZ and dexamethasone-ADT prevented this effect. On the other hand, treatment with TBZ or ADT-OH decreased eosinophilia, and reduced the increased levels of IL-4 and the enzyme alanine aminotransferase (ALT), induced by DNCB. Topical treatment with AP39 reduced itching, skin severity score, ear edema, eosinophilia and splenomegaly induced by DNCB. AP39 reduced IL-4, eotaxin-1 and carbonylated proteins levels which are increased in the skin of the AD mice. On the other hand, treatment with RT01 resulted in a reduction of skin severity score, eosinophilia and IL-4 levels. These results show that the presence of H2S releasing portions (TBZ or ADT) in the dexamethasone molecule, not only does not interfere with the beneficial effects of the corticosteroid, but also adds benefits to the parental molecule, such as the increased activity of antioxidant defenses in the treatment of AD and prevention of hyperglycemia associated with corticosteroids. On the other hand, the specific delivery of H2S in the mitochondria by the compound AP39, can suppress the clinical signs of AD via immune modulation and maintenance of redox balance. In summary, the compounds evaluated in this work configure interesting strategies for the potential therapeutic application in the treatment of patients with AD.
 
WARNING - Viewing this document is conditioned on your acceptance of the following terms of use:
This document is only for private use for research and teaching activities. Reproduction for commercial use is forbidden. This rights cover the whole data about this document as well as its contents. Any uses or copies of this document in whole or in part must include the author's name.
Release Date
2023-11-05
Publishing Date
2022-12-01
 
WARNING: Learn what derived works are clicking here.
All rights of the thesis/dissertation are from the authors
CeTI-SC/STI
Digital Library of Theses and Dissertations of USP. Copyright © 2001-2024. All rights reserved.