O enriquecimento ambiental (EA) é um paradigma experimental complexo que fornece estímulos como exercício, novidade, atividade exploratória e contato social. Por promover neurogênese, o EA tem sido apontado como protetor mediante situações de injúrias, como no estresse, uma vez que estímulos estressores podem deflagrar processos neurodegenerativos e acarretar danos neuronais. Devido ao impacto decorrente do estresse em transtornos como ansiedade, o envolvimento de fatores neurotróficos como o BDNF tem sido amplamente estudado. Além da regulação dependente de estímulos, a transcrição de BDNF também parece sofrer regulação epigenética. Diante disto, o presente trabalho avaliou os efeitos do EA sobre o comportamento tipo-ansioso, parâmetros bioquímicos e expressão gênica de Bdnf no córtex pré-frontal (CPF) de camundongos Swiss machos expostos ao estresse crônico imprevisível (ECI), levando em conta o envolvimento de modificações epigenéticas. O grupo exposto ao EA e submetido ao ECI (EA-ECI) exibiu comportamento tipo-ansioso no labirinto em cruz elevado. Esse comportamento foi revertido após o pré-tratamento com um inibidor de metilação do DNA (5-azacitidina). Na análise da corticosterona, apenas o grupo enriquecido não estressado (EA-NS) apresentou aumento nas concentrações plasmáticas. Embora o EA per se tenha promovido maior expressão do RNAm do éxon IX, considerado o éxon codificante do gene, o grupo EA-ECI apresentou redução na expressão gênica dos éxons I, II, IV, VI e IX do Bdnf no CPF. Em relação à epigenética, as três sequências analisadas para metilação do DNA de Bdnf no respectivo éxon não mostraram diferenças significativas na porcentagem de metilação do DNA nas ilhas CpG investigadas. Em suma, o presente estudo mostrou evidências de que o EA concomitante ao ECI desencadeia comportamento tipo-ansioso, o qual é revertido por um pré-tratamento com inibidor de metilação do DNA. Isso é acompanhado por uma redução marcante da expressão de Bdnf no CPF, sem afetar a metilação do DNA do éxon IX do gene. Juntos, esses achados auxiliam a compreensão da base molecular da complexa interação entre estresse e ambiente no comportamento, o que pode ter implicações no desenvolvimento de novos alvos terapêuticos para o tratamento de transtornos relacionadas ao estresse.

Environmental enrichment (EE) is a complex experimental paradigm that provides stimuli such as exercise, novelty, exploratory activity and social contact. As it promotes neurogenesis, EE has been identified as a protective agent against injury situations, such as stress, since stressful stimuli can trigger neurodegenerative processes and cause neuronal damage. Due to the impact of stress on disorders such as anxiety, the involvement of neurotrophic factors such as BDNF has been widely studied. In addition to stimulus-dependent regulation, BDNF transcription also appears to undergo epigenetic regulation. In view of this, the present study evaluated the effects of EE on anxiety-like behavior, biochemical parameters and Bdnf gene expression in the prefrontal cortex (PFC) of Swiss male mice exposed to chronic unpredictable stress (CUS), taking into account the involvement of epigenetic changes. The group exposed to EE and submitted to CUS (EE-CUS) exhibited anxiety-like behavior in the elevated plus-maze. This behavior was reversed after pretreatment with a DNA methylation inhibitor (5-azacytidine). In corticosterone analysis, only the enriched and non-stressed group (EE-NS) showed an increase in plasma concentrations. Although EE per se had promoted greater expression of éxon IX, considered the éxon encoding the gene, the EE-CUS group showed a reduction in the gene expression of éxons I, II, IV, VI and IX of Bdnf in the PFC. Regarding epigenetics, the three sequences analyzed for Bdnf DNA methylation in the respective éxon did not show significant differences in the percentage of DNA methylation in the investigated CpG islands. In short, the present study showed evidence that EE concomitant with CUS triggers anxiety-like behavior, which is reversed by a pretreatment with DNA methylation inhibitor. This is accompanied by a marked reduction in Bdnf expression in the PFC, without affecting the DNA methylation of éxon IX of the gene. Together, these findings help to understand the molecular basis of the complex interaction between stress and environment in behavior, which may have implications for the development of new therapeutic targets for the treatment of stress-related disorders.