Estratégias vacinais voltadas para o controle de tumores associados ao HPV-16: efeitos da associação de 1-metil-triptofano e melatonina na redução da imunossupressão tumoral e potencialização de uma vacina de DNA capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxicos.

Souza, Patrícia da Cruz

doi:10.11606/D.42.2019.tde-17032023-172641

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Master's Dissertation

DOI

https://doi.org/10.11606/D.42.2019.tde-17032023-172641

Document

Master's Dissertation

Author

Souza, Patrícia da Cruz (Catálogo USP)

Full name

Patrícia da Cruz Souza

Institute/School/College

Instituto de Ciências Biomédicas

Knowledge Area

Biology of Host-Pathogen Interactions

Date of Defense

2019-04-18

Published

São Paulo, 2019

Supervisor

Ferreira, Luis Carlos de Souza (Catálogo USP)

Committee

Ferreira, Luis Carlos de Souza (President)
Dellê, Humberto
Markus, Regina Pekelmann
Pierulivo, Enrique Mario Boccardo

Title in Portuguese

Estratégias vacinais voltadas para o controle de tumores associados ao HPV-16: efeitos da associação de 1-metil-triptofano e melatonina na redução da imunossupressão tumoral e potencialização de uma vacina de DNA capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxicos.

Keywords in Portuguese

1-metil-triptofano
Câncer
HPV
IDO1,
Melatonina
Vacina de DNA

Abstract in Portuguese

A maioria dos casos de câncer cervical, assim como outros tipos de câncer da região anogenital, cabeça e pescoço, está associada à infecção persistente por papilomavírus humano (HPV), especialmente os tipos HPV-16 e HPV-18. A combinação da imunoterapia com os tratamentos convencionais tem emergido como uma importante estratégia no tratamento do câncer. Contudo, o grande desafio continua a ser a reversão do quadro imunossupressor desencadeado pelos tumores. Neste cenário, os adjuvantes imunometabólicos surgem como uma alternativa para o desenvolvimento de terapias mais eficientes. Diante disso, neste trabalho avaliamos a eficácia terapêutica da combinação de imunoterapia ativa contra tumores induzidos pelo HPV 16 (vacina de DNA pgDE7h) e dois adjuvantes imunometabólicos: o 1-metil-triptofano (1-MT), um inibidor da enzima indoleamina 2,3 dioxigenase-1 (IDO1) (importante mediadora da imunossupressão tumoral), e a melatonina, um potente antioxidante e imunoestimulante. Na primeira etapa, avaliamos o papel da enzima IDO1 na eficiência da vacina pgDE7h sobre o crescimento de tumores de células TC-1, que expressam as oncoproteínas E6 e E7 do HPV-16. A eficácia da vacina foi maior em camundongos deficientes em IDO1, onde se observou 90% de animais livres de tumor em comparação aos 30% em animais (WT). Em seguida, avaliamos o efeito da combinação da pgDE7h com inibidores da IDO1 (1-MT), administrado pela via oral em animais WT. Essa abordagem terapêutica foi capaz de controlar o crescimento tumoral e ativar linfócitos T CD8+ produtores de IFN-. Na segunda etapa do trabalho, avaliamos a combinação da vacina pgDE7h com a melatonina administrada pela via oral. Esta abordagem terapêutica não só aumentou a sobrevivência, como também foi capaz de levar à regressão tumoral total em 65% dos animais. Esse fenômeno foi associado à proliferação in vivo de células T CD8+ no baço e linfonodos e aumento de células T CD8+ produtores de IFN- no sangue e células T CD8+ E7 específicos intratumoral. A combinação terapêutica aumentou a migração de células dendríticas e diminuiu o número de células mielóides supressoras no microambiente tumoral. Nossos resultados destacam a relevância da associação do 1-MT e da melatonina em imunoterapias ativas e embasam futuros estudos clínicos destes adjuvantes imunometabólicos em abordagens terapêuticas para tumores associados ao HPV.

Title in English
Vaccine strategies aimed at the control of HPV-16-associated tumors: effects of the association of 1-methyl tryptophan and melatonin on the reduction of tumor immunosuppression and potentiation of a DNA vaccine capable of activating cytotoxic CD8 + T lymphocytes.

Keywords in English

câncer
DNA vaccine
HPV
IDO1
melatonina, 1-methyl-tryptophan

Abstract in English

Most cases of cervical cancer, as well as other cancers of the anogenital region, head and neck, are associated with persistent human papillomavirus (HPV) infection, especially HPV-16 and HPV-18 types. The combination of immunotherapy with conventional treatments has emerged as an important strategy in the cancer treatment. However, the major challenge remains the reversal of the immunosuppressive effect triggered by tumors. In this scenario, immunometabolic adjuvants appear as an alternative for the development of more efficient therapies. In this work, we evaluated the therapeutic efficacy of the combination of the pgDE7h DNA vaccine (immunotherapy against HPV-16+ tumors) with two adjuvants: 1-methyl-tryptophan (1-MT), an inhibitor of the indoleamine 2,3 dioxygenase-1 (IDO1) enzyme (important mediator of tumor immunosuppression), and melatonin, a potent antioxidant and immunostimulant. In the first step, we evaluated the efficacy of the pgDE7h vaccine on the growth of TC-1 cell tumors in wild mice (WT) and IDO1-deficient mice (IDO-/-). The efficacy of the vaccine was higher in IDO-/- mice, where we observed 90% of tumor-free animals compared to 30% in WT animals. Next, we evaluated the effect of the combination of pgDE7h with 1-MT on WT animals. This therapeutic approach was able to control tumor growth, increase the survival of the animals and activate IFN--producing CD8+ T lymphocytes. In the second step, we evaluated the combination of the pgDE7h vaccine with melatonin. This therapeutic approach not only increased survival, but was able to induce total tumor regression in 65% of the animals. This phenomenon was associated with the in vivo proliferation of CD8+ T cells in the spleen and lymph node, and the increase of CD8+ T-cells producing blood IFN- and specific CD8+ E7 T-cells intratumorally. The combination therapy increased the migration of dendritic cells and decreased suppressor myeloid cells in the tumor microenvironment, which is a protective correlate. Our results highlight the relevance of the association of both 1-MT and melatonin in active immunotherapies and support possible clinical studies of these immunometabolic adjuvants in a therapeutic approach for HPV-associated tumors.

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Release Date
2025-03-16

Publishing Date
2023-03-20

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