Desenvolvimento de vacinas para Plasmodium vivax e descoberta de novos antígenos usando o modelo P. berghei.

Dobrescu, Irina

doi:10.11606/T.42.2019.tde-16052023-172746

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Tese de Doutorado

DOI

https://doi.org/10.11606/T.42.2019.tde-16052023-172746

Documento

Tese de Doutorado

Autor

Dobrescu, Irina (Catálogo USP)

Nome completo

Irina Dobrescu

Unidade da USP

Instituto de Ciências Biomédicas

Área do Conhecimento

Biologia da Relação Patógeno-Hospedeiro

Data de Defesa

2019-07-26

Imprenta

São Paulo, 2019

Orientador

Bargieri, Daniel Youssef (Catálogo USP)

Banca examinadora

Bargieri, Daniel Youssef (Presidente)
Lima Junior, Josué da Costa
Rosa, Daniela Santoro
Wunderlich, Gerhard

Título em português

Desenvolvimento de vacinas para Plasmodium vivax e descoberta de novos antígenos usando o modelo P. berghei.

Palavras-chave em português

imunização
MSP119
Plasmodium berghei
Plasmodium vivax
Rh5/RIPR.

Resumo em português

A malária é uma doença evitável, diagnosticável e tratável. No entanto, a doença causa milhares de mortes a cada ano e milhões de pessoas ainda estão em risco. Quase todos os casos de malária no mundo são devidos à infecção por Plasmodium vivax ou P. falciparum. Há uma necessidade urgente de eliminar a malária, uma vez que a resistência aos medicamentos está reaparecendo, e novas estratégias, como vacinas eficientes, serão necessárias. O desenvolvimento de uma vacina contra a malária é um dos maiores desafios das ciências biomédicas. O desenvolvimento de vacinas contra o P. vivax é ainda mais desafiador, pois o parasita não pode ser continuamente cultivado em laboratórios. A falta de culturas tem sido um obstáculo para testes pré-clínicos de formulações vacinais contra o P. vivax com base em antígenos conhecidos e torna a descoberta de novos antígenos particularmente difícil. Este projeto teve duas propostas principais: i) usar o modelo murino da malária, P. berghei, para construir parasitas híbridos expressando um antígeno da fase sanguínea de P. vivax, MSP119, e usar o parasita híbrido para desafiar camundongos vacinados com formulações baseadas na PvMSP1 e assim testar a eficácia dessas formulações; ii) usar o P. berghei para procurar homólogos funcionais da proteína PfRH5 de P. falciparum, um antígeno vacinal promissor que recentemente se mostrou ligar-se à basigina na superfície das hemácias e ser essencial para a invasão. Demonstramos que a substituição da proteína MSP119 de P. berghei pela proteína de P. vivax é possível, tanto nas linhagens ANKA como NK65. Os parasitas híbridos tiveram um padrão de infecção similar às cepas selvagens. A imunização de camundongos com formulações vacinais baseadas na PvMSP119 induziu altos títulos de IgG específicos. O modelo de imunização com camundongos BALB/c e o desafio com o parasita híbrido NK65 pode ser um modelo interessante para testes de formulações vacinais de PvMSP119. A formulação contendo a proteína recombinante FliC-PvMSP119- PADRE + poly (I: C) foi a mais protetora neste modelo, mostrando um atraso na mortalidade dos animais imunizados, apesar de não haver controle de parasitemia. Além disso, a proteína RIPR de P. berghei foi mostrada essencial para a replicação eritrocítica do parasita, assim como em P. falciparum. A PbRIPR também se localiza nas micronemas e seu interactoma foi descrito.

Título em inglês

Plasmodium vivax vaccine development and antigen discovery using P. berghei malaria models.

Palavras-chave em inglês

immunization
MSP119
Plasmodium berghei
Plasmodium vivax
Rh5/RIPR

Resumo em inglês

Malaria is a preventable, diagnosable and treatable disease. Yet, the disease causes thousands of deaths every year, and millions of people are still endangered. Almost all malaria cases worldwide are due to infection with Plasmodium vivax or P. falciparum. There is an urgent need to eliminate malaria, since drug resistance is reappearing, and new strategies, like efficient vaccines, will be required. Developing a malaria vaccine is one of the greatest challenges in biomedical sciences. Vaccine development against P. vivax is even more challenging, because the parasite cannot be continuously cultured in laboratories. The lack of cultures has been an obstacle slowing pre-clinical tests of vaccine formulations against P. vivax based on known antigens and makes new antigen discovery particularly difficult. This project had two major proposals: i) use a malaria murine model, P. berghei, to construct hybrid transgenic parasites expressing a P. vivax blood stage antigen, MSP119, and use the hybrid parasite to challenge mice vaccinated with available PvMSP1 based vaccines, testing the efficacy of these formulations; ii) use P. berghei to search for Plasmodium functional homologs of the P. falciparum-specific invasion molecule PfRh5, a promising vaccine antigen candidate that has recently been shown to bind to basigin on the surface of host cells and to be essential for invasion. We found that the replacement of P. berghei MSP119 by the one of P. vivax is possible in both ANKA and NK65 strains. Mutant hybrid parasites infected hosts similarly to the respective wild type. Mice immunization with PvMSP119 vaccine formulations induced high specific IgG titers. The model of BALB/c mice immunization and NK65 hybrid challenge may be a valuable model for testing PvMSP119 vaccine formulations. The formulation FliC-PvMSP119-PADRE + poly (I:C) was the most protective in this model, showing a delay in mortality without control of parasitemia. In addition, P. berghei RIPR is essential for parasite erythrocytic replication as it is for P. falciparum, localizes at micronemes and its interactome was described.

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Data de Liberação

2025-05-15

Data de Publicação

2023-05-22

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