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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2021.tde-15082022-173310
Documento
Autor
Nome completo
Fernando Bandeira Sulczewski
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2021
Orientador
Banca examinadora
Boscardin, Silvia Beatriz (Presidente)
Assis, Claudia Ida Brodskyn de
Bonorino, Cristina Beatriz Cazabuena
Lepique, Ana Paula
Título em português
Influência das vias de sinalização de STAT3 e STAT6 em células dendríticas convencionais do tipo 1 e 2 na instrução da polarização da resposta de células T auxiliares.
Palavras-chave em português
cDC1s
cDC2s
Células Dendríticas
Direcionamento de antígenos
STAT3
STAT6
Via de sinalização JAK/STAT
Resumo em português
No baço de camundongos encontram-se principalmente dois subtipos de células dendríticas convencionais (cDCs) conhecidas como cDC1s e cDC2s. As cDC1s expressam o receptor endocítico DEC205 e a cadeia alfa do receptor CD8 (DEC205 + CD8 + , enquanto as cDC2s expressam o receptor endocítico DCIR2, mas não expressam a molécula CD8 (DCIR2+CD8-). As cDC1s tem capacidade de promover respostas de linfócitos T CD4 e também T CD8+ pois são capazes de fazer apresentação cruzada de antígenos extracelulares. Já as cDC2s estão mais associadas com a instrução de células T CD4+. Recentemente, através do direcionamento de um antígeno para cada um desses subtipos utilizando anticorpos monoclonais quiméricos, identificamos que cDC1s e cDC2s induzem respostas distintas de células T auxiliares. Então, para entender melhor os mecanismos que os diferentes subtipos de cDCs utilizam para induzir as distintas respostas, neste estudo avaliamos o papel das vias de sinalização de STAT3 e STAT6 em cDC1s e cDC2s. O objetivo foi estudar a influência dessas vias de sinalização na capacidade que cada subtipo de DC possui de instruir respostas de células T auxiliares. Para isso, utilizamos camundongos em que a molécula STAT3 é deletada especificamente nas DCs e camundongos STAT6 nocaute. Inicialmente avaliamos se a deleção de STAT3 ou de STAT6 prejudicaria a diferenciação de cDCs. Os resultados mostram que os números de cDC1s e cDC2s esplênicas dos camundongos deficientes de STAT3 ou STAT6 foram semelhantes aos animais controle. Também foi avaliado se essas vias de sinalização alteram a maturação de cDCs analisando a expressão de moléculas coestimulatórias após a administração de um adjuvante: tanto as cDCs deficientes de STAT3 quando as cDCs deficientes de STAT6 sofrem maturação de forma semelhante às cDCs que sinalizam pelas vias de STAT3 e STAT6. Para estudar a influência das vias de STATs na instrução de células T CD4+ por ambos os subtipos de cDCs in vivo, utilizamos a estratégia de direcionamento de antígenos para cDC1s e cDC2s via os receptores DEC205 e DCIR2, respectivamente. Nossos resultados mostram que, na ausência da via de sinalização de STAT3, o direcionamento de antígenos para cDC2s induziu frequências similares de células TFH entre os grupos que sinalizam ou não via STAT3. No entanto, a respostas de células TH1 e TFH promovidas após o direcionamento de antígenos para cDC1s foram significativamente menores nos camundongos deficientes de STAT3. Por outro lado, na ausência da sinalização por STAT6, quando o antígeno foi direcionado para cDC2s, as respostas de células TFH, de células B do centro germinativo estavam significativamente menores. Com isso, pode-se concluir que a sinalização de STAT3 e STAT6 não controla a diferenciação nem a maturação de cDCs esplênicas. No entanto, a via de sinalização de STAT3 estimula cDC1s a promoverem respostas de células TH1 e de células TFH, enquanto a via de STAT6 modula a promoção de respostas mediadas por cDC2s.
Título em inglês
Influence of STAT3 and STAT6 Signaling Pathways in Conventional Type 1 and 2 Dendritic Cells to Prime Auxiliary T Cell Responses.
Palavras-chave em inglês
Antigen targeting
Cellular immune response
DC subsets
Dendritic cell
Humoral immune response
Resumo em inglês
In the murine spleen there are mainly two subsets of conventional dendritic cells (cDCs), one that expresses the endocytic receptor DEC205 and the alpha chain of the CD8 molecule (DEC205+CD8+), it is known as conventional type 1 dendritic cell (cDC1); another subset expresses the endocytic receptor DCIR2, but not CD8 molecule (DCIR2+CD8-), it is known as the conventional type 2 dendritic cell (cDC2). cDC1s are able to prime both CD4+ and CD8+ T lymphocytes via antigen cross-presentation of extracellular antigens. cDC2s are more associated with CD4+ T cell responses. Recently, using a strategy of antigen targetingn to each of these subsets of cDCs with chimeric monoclonal antibodies, we have identified that cDC1s and cDC2s prime different T helper cell responses. So, to better understand the mechanisms that cDC1s and cDC2s use to promote different responses, in this study we evaluated the role of STAT3 and STAT6 signaling pathways in cDC1s and cDC2s. The aim was to study the influence of these signaling pathways on the ability that each DC subset has to promote T helper cell responses. For this, we used mice in which the STAT3 molecules are deleted in the cDCs and STAT6 knockout mice. Initially, we measured whether STAT3 or STAT6 depletion would impair the differentiation of splenic cDCs, the results showed that the numbers of splenic cDC1s and cDC2s in STAT3- or STAT6-deficient mice were similar to the control group. We also analyzed whether these signaling pathways regulate the maturation of cDCs by analyzing the expression of costimulatory molecules after administration of an adjuvant, both STAT3- and STAT6-deficient cDCs matured similarly to fully competent cDCs. To study the influence of STAT signaling pathways in cDC1s and cDC2s function to prime T helper cells responses in vivo, we used a strategy of antigen targeting to cDC1s and cDC2s via DEC205 and DCIR2 receptors, respectively. Our results showed that in the absence of the STAT3 signaling pathway, antigen targeting to cDC2s induced similar frequencies of TFH cells between the groups that signal or not via the STAT3. In addition, the responses of Th1 and TFH cells promoted after antigen targeting to cDC1s were significantly lower in STAT3-deficient mice. On the other hand, when antigens were targeted to cDC2s in STAT6 KO mice, the responses of TFH cells, germinal center B cells were significantly lower. Thus, STAT3 and STAT6 signaling do not control the differentiation or maturation of splenic cDCs. The STAT3 signaling pathway stimulates cDC1s to promote Th1 and TFH cell responses. STAT6 modulates the promotion cDC2-mediated responses.
 
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Data de Liberação
2024-08-14
Data de Publicação
2022-12-09
 
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