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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2019.tde-14032023-171803
Document
Auteur
Nom complet
Soraya Soledad Bosch
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2019
Directeur
Jury
Wrenger, Carsten (Président)
Fernandes, Andrea Balan
Quax, Wim
Wunderlich, Gerhard
Titre en portugais
Análise da catálise da Aspartato Carbamoyltransferase dentro do metabolismo de aminoácidos do parasita efetor da malária humana Plasmodium falciparum.
Mots-clés en portugais
Plasmodium falciparum
Alvo terapêutico
Estrutura cristalográfica
Pirimidinas
Sínteses de pirimidinas
Resumé en portugais
A malária, causada por Plasmodium spp., continua sendo uma das doenças mais devastadoras do nosso tempo, com mais de 600.000 mortes por ano. O Plasmodium falciparum, é o parasita mais perigoso que produze à malária severa. O objetivo desta tese foi avaliar a necessidade da aspartato carbamoiltransferase (ATCase) no metabolismo do aspartato do parasita da malária humana Plasmodium falciparum. O respectivo ORF foi identificado e clonado; com a enzima recombinante expressa, conseguiu-se obter informações conformacionais e cinéticas. Por meio de experimentos de cristalização obteve-se a estrutura tridimensional da enzima, nos estados "T" (tenso) e "R" (relaxado). Além disso, neste trabalho, mostramos a importância do PfATCase para a proliferação do parasita da malária através de estudos mutagênicos e experimentos de interferência de proteínas. Como previsto por ferramentas bioinformáticas, a proteína possui uma seqüência de direcionamento de apicoplasto e, portanto, sua localização foi determinada em este trabalho. Os ensaios de drogas, assim como, os ensaios de proliferação dos parasitas in vivo, demonstrou que a ATCase é um alvo terapêutico no parasita.
Titre en anglais
Analysis of the ATCase catalysis within the amino acid metabolism of the human malaria parasite Plasmodium falciparum .
Mots-clés en anglais
Plasmodium falciparum
Crystal structure
Drug target validation
Pyrimidine
Resumé en anglais
Malaria, caused by Plasmodium spp., remains with more than 400.000 deaths per year one of the devastating diseases of our time. Plasmodium falciparum, which causes tropical malaria, is the most dangerous one leading to severe malaria. The aim of this thesis was to evaluate the necessity of the aspartate carbamoyltransferase (ATCase) within the aspartate metabolism of the human malaria parasite Plasmodium falciparum. The respective open reading frame has been identified and was cloned; with the encoded enzyme recombinantly expressed we could get conformational and kinetic insights by crystallization experiments, we could resolve the crystal structure of the enzyme, in T (tense) and R (relaxed) states. Moreover, in this work, we show the importance of the PfATCase for the proliferation of the malaria parasite by mutagenic studies and protein interference experiments. As predicted by bioinformatic tools the protein bears an apicoplast-targeting sequence and therefore its localization was determined here. Furthermore, this work is focusing on the ATCase as a drug target, dose-response experiments and protein interference studies with in vivo parasites, proves our hypothesis and the drugability of the enzyme.
 
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Date de Libération
2025-03-13
Date de Publication
2023-03-15
 
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