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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.42.2018.tde-12112021-173323
Document
Author
Full name
Douglas de Sousa Costa
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2018
Supervisor
Committee
Marinho, Claudio Romero Farias (President)
Bortoluci, Karina Ramalho
Carboni, Beatriz Simonsen Stolf
Tadokoro, Carlos Eduardo
Title in Portuguese
Papel da autofagia na modulação da imunopatogênese da malária placentária
Keywords in Portuguese
Autofagia
Inflamação
Malária gestacional
Malária placentária
Placenta
Plasmodium berghei
Abstract in Portuguese
A malária compreende um dos mais importantes problemas de saúde pública da atualidade, afetando milhões de pessoas ao redor do globo, incluindo mulheres em idade reprodutiva. Todos os anos, pelo menos 125 milhões de gestantes encontram-se expostas à doença, a qual é associada a um elevado risco de morte para a mãe e para o feto. A malária placentária é caracterizada pelo sequestro de parasitos na placenta, contribuindo para o desenvolvimento de anemia materna, restrição do crescimento intrauterino e diminuição da viabilidade fetal. Nesse cenário, a disrupção da homeostase no ambiente placentário tem um papel crucial, e processos que visam sua recuperação são ativados. A autofagia consiste em um desses processos e é fundamental para a sobrevivência da célula em situações de estresse. Ela regula a homeostase citoplasmática, e também está envolvida na resposta a doenças infecciosas e na modulação do sistema imunológico. Por outro lado, é sabido que existem várias moléculas de sinalização relacionadas ao sistema imune que regulam a autofagia nos mais diversos tipos celulares, como por exemplo, nas células trofoblásticas. Na placenta estes mecanismos de sinalização têm uma função importante na adaptação destas células a insultos de conhecido efeito deletério para gravidez. Assim, este trabalho teve como objetivo estudar a participação da autofagia na patogenia da malária placentária, utilizando para isso um modelo murino de infecção. Neste contexto, foram utilizadas fêmeas C57Bl/6 prenhes infectadas por Plasmodium berghei NK65GFP no 13º dia de prenhez. Posteriormente, os fetos foram retirados e pesados, e as placentas foram isoladas para análises histopatológicas. Além disso, foram realizadas quantificações por western blotting dos marcadores de indução e fluxo da via autofágica. Os achados do presente trabalho indicam que a infecção nas fêmeas prenhes induziu o baixo peso na prole e contribuiu para importantes modificações histológicas na placenta. Além disso, foi observada uma diminuição da região do espongiotrofoblasto associada a um aumento do labirinto, além de um significativo espessamento das barreiras interhemais. Por extensão, foi detectada uma redução na expressão do transportador de aminoácidos Slc16A3. Observou-se ainda, em placentas de animais infectados, um aumento na indução da autofagia, caracterizado pela maior expressão de Beclin-1. Acompanhando estas observações, verificou-se também uma redução dos níveis de LC3-II, suportando a hipótese de um fluxo autofágico ativo no contexto da infecção. Esses resultados sugerem um aumento do fluxo autofágico durante a malária placentária murina, propiciando novas perspectivas para o estudo desse processo biológico na infecção causada por Plasmodium spp. Além disso, nossos dados apontam para a importância de novos estudos envolvendo as adaptações placentárias na busca de tratamentos alternativos para a malária gestacional.
Title in English
Role Autophagy in the Modulation of Immunopathogenesis of Placental Malaria.
Keywords in English
Autophagy
Gestational malária
Inflammation
Placenta
Placental malária
Plasmodium berghei
Abstract in English
Malaria is one of the most important public health problems worldwide. Annually, at least 125 million pregnant women are at risk of developing malaria, which is associated to increased maternal and fetal mortality. Consequently, these women may develop placental malaria, which is characterized by the sequestration of the parasite inside the placenta, contributing to maternal anemia, intrauterine growth restriction and decreased fetal viability. Autophagy is a key process for cell survival, being a regulator of cytoplasmic homeostasis, being involved in infectious diseases, neurodegenerative diseases and cancer, playing also a role in the development of the embryo and in the modulation of the immune system. It is known that several signaling molecules related to the immune system regulate autophagy in a great majority of cells, as it occur in trophoblasts, in which this signaling mechanisms have a pivotal role in their adaptation to several factors that may bring deleterious consequences to pregnancy. Thus, this work aimed to study the participation of autophagy in the pathogenesis of placental malaria. In this context, we have used a murine model of infection, which consists of an infection of C57Bl/6 pregnant mice at gestational day 13 with the parasite Plasmodium berghei NK65GFP. At gestational day 19, placentas were isolated for histopathological analysis and protein quantification of induction (ULK-1 and Beclin-1) and flux (LC3) markers for autophagy by western blotting. Our findings have shown that infection of pregnant mice lead to reduced fetal weight and contributed to important histologic changes in the placenta. Additionally, we have observed a decrease in the spongiotrophoblast region, which was associated to an increase of the labyrinth region, as well as an augmented thickening of the interhaemal barriers. In parallel, we have also observed a reduction in the expression of the amino acid transporter Slc16A3. Strikingly, we have shown that there is an increased induction of autophagy in placentas from infected mice, characterized by the augmented expression of Beclin-1. In accordance, we have also observed a reduction of LC3-II levels concomitantly supporting the existence of an active autophagic flux in the context of infection. Altogether, our results suggest that autophagy is enhanced during murine placental malaria opening new perspectives for the study of this biological process during the infection caused by Plasmodium spp., additionally encouraging the development of new studies and methodologies for the treatment of placental malaria.
 
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Publishing Date
2022-01-13
 
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