A caquexia é uma síndrome multifatorial e multiorgânica clinicamente desafiadora e associada ao mau prognostico em pacientes com câncer. É caracterizada por inflamação e perda de apetite, e a origem e os mecanismos das alterações que ocorrem nessa doença permanecem ainda desconhecidas. A síndrome leva à desregulação do sistema nervoso central (SNC) e neuroinflamação, com impacto em circuitos neurais que controlam o comportamento alimentar e a composição corporal. O objetivo do presente estudo foi caracterizar simultaneamente a concentração de hormônios, neuropeptídeos e citocinas na circulação periférica. Adicionalmente, avaliou-se a morfologia e funcionalidade do SNC e caracterizou-se a morfologia neuronal e o perfil de células imunes do SNC em pacientes caquéticos. Pacientes com câncer colorretal com caquexia (CC; n = 39) ou sem caquexia (WSC; n = 31) foram recrutados. O conteúdo proteico de citocinas, hormônios e neuropeptídios circulantes foi aferido com a tecnologia Luminex ®x xMAP e/ou ELISA. O crosstalk central-periférico foi investigado concomitantemente em modelo animal de caquexia, medindo-se o mRNA de neuropeptídios e de receptores no encéfalo (RT-PCR quantitativo). A avaliação do SNC dos pacientes foi realizada empregando-se imagens obtidas em exames de ressonância magnética in vivo (WSC n=12; CC n=10; Philips Achieva Scanner 3 Tesla) e análises neuropatológicas em tecidos post-mortem(Control n=10; WSC n=6; CC n=10 software Qupath). Os resultados mostram que pacientes com câncer e caquéticos tinham concentração sérica reduzida dos hormônios [insulina (-25%), leptina (-50%), amilina (-17%), GIP (-46%) e GLP-1 (-26%)] e de neuropeptídeos [-endorfina (-36%), neurotensina (-36%), oxitocina (-37%), -MSH (-42%) e MCH (-17%)], relacionados ao controle do apetite em relação aos pacientes de peso estável. O NPY (+28%) e o receptor de leptina (+20%) foram superexpressos no hipotálamo de animais com tumor. Além disso, o SNC humano apresentou diferenças estruturais e funcionais na massa cinzenta (em relação ao dos pacientes de peso estável) de regiões como núcleo caudado, putâmen, ínsula, córtex orbitofrontal, entre outras (pFWE <0,05). O grupo CC mostrou morfologia neuronal anormal, aumento da densidade neuronal, alteração do perfil da micróglia e dos astrócitos (p <0,05). Em conclusão, estes novos achados mostram que a perda de peso decorrente da caquexia é acompanhada por uma falha na resposta ao conteúdo de hormônios e neuropeptídios na circulação e esta é independente do estado inflamatório. O aumento da expressão de NPY e do receptor de leptina em ratos caquéticos sugere uma resposta compensatória à alteração de sinais periféricos durante a caquexia. Além disso, os resultados indicam que a caquexia compromete a morfologia do SNC, causando principalmente alterações na substância cinzenta dos pacientes caquéticos, levando a alterações nos padrões de volume regional e conectividade funcional; afetando a morfologia neuronal e o perfil da neuroglia. Em conclusão, todas essas alterações podem estar impulsionando a perda de funções homeostáticas, causando um processamento de informação deficiente e levando a alterações metabólicas e comportamentais na caquexia humana. Ao nosso conhecimento, trata-se do primeiro trabalho em fornece a caracterização do cérebro humano em indivíduos caquéticos. As alterações e mecanismos descritos fornecem potencial base para a proposição de tratamentos.

Cachexia is a clinically challenging multifactorial and multiorgan syndrome, associated with poor outcome in cancer patients, and characterized by inflammation and loss of appetite, and the mechanisms underlying its symptoms have not been fully described. The syndrome leads to central nervous system (CNS) dysregulation and to neuroinflammation, with impact on neural circuits controlling feeding behaviour and body composition. The aim of the present study was to simultaneously characterise the peripheral concentration of hormones, neuropeptides and cytokines. Furthermore, we examined CNS morphology and functionality, neuronal morphology and central immune cell profile in cachectic patients. Colorectal cancer patients with (cachectic cancer- CC; n=39) or without cachexia (weight-stable, WSC; n=31) were enrolled. The protein content of circulating cytokines, hormones and neuropeptides was measured with Luminex ®x MAP technology and/or ELISA. Central-peripheral crosstalk was concomitantly investigated in a rodent model of cachexia, by measuring neuropeptide and brain receptor mRNA (quantitative RT-PCR). The evaluation of the changes affecting the CNS was performed using in vivo structural magnetic resonance imaging (Philips Achieva Scanner 3 Tesla) and post-mortem neuropathological analyses (Qupath Software). The results show that cachectic cancer patients present reduced concentration of circulating appetite control-related hormones [insulin (-25%), leptin (-50%), amylin (-17%), GIP (-46%) and GLP-1 (-26%)], and of neuropeptides [ β -Endorphin (-36%), neurotensin (-36%), oxytocin (-37%), α -MSH (-42%) and MCH (-17%)] in comparison with WSC. The expression of NPY (+28%) and of Leptin receptor (+20%) was increased in the hypothalamus of tumour-bearing animals. Furthermore, the human CNS presented structural and functional differences in the gray matter (GM) of the regions such as the caudate nucleus, putamen, insula, orbitofrontal cortex, among others (pFWE <0.05). Also, CC showed abnormal neuronal morphology, neuronal density, microglia/macrophage burden and astrocyte profile disruption (p <0.05). In conclusion, these novel findings show that wasting in cachexia is accompanied by disrupted counterregulat ory capacity, as the adaptive changes in circulating hormones and neuropeptides occurring in WSC in response to cancer, fail in CC to bear correlation with the inflammatory status. The increased expression of NPY and leptin receptors in the cachectic rats may suggest a compensatory response to decreased signal input during cachexia. The results indicate that cachexia compromises CNS morphology mostly causing changes in GM of cachectic patients, leading to alterations in regional volume patterns, functional connectivity, neuronal morphology and neuroglia profile disruptions that may all contribute to the loss of homeostatic function control and to deficient information processing, as well as to metabolic and behavioural derangements in human cachexia. To our knowledge, this is the first study to provide the characterization of the cachectic human brain. The findings contribute to the basis for potential proposition of therapeutic strategies in cancer cachexia.