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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.42.2009.tde-06102009-094118
Document
Auteur
Nom complet
Júlio Cezar Marques Ricarte Filho
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2009
Directeur
Jury
Kimura, Edna Teruko (Président)
Gama, Patricia
Kulcsar, Marco Aurélio Vamondes
Maciel, Rui Monteiro de Barros
Rubio, Ileana Gabriela Sanchez de
Titre en portugais
Envolvimento dos oncogenes BRAF, PIK3CA e AKT1 e do microRNA supressor de tumor let-7 na transformação maligna e progressão tumoral tiroidiana.
Mots-clés en portugais
AKT1
BRAF
Câncer tiróide
Genotipagem por espectrometria de massa
Histologia
MicroRNA let-7
Neoplasias
RET/PTC
Resumé en portugais
Neste estudo, geramos ensaios de espectrometria de massa para detecção de 111 mutações nos genes RET, BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, PIK3CA e AKT1 e avaliamos inúmeras linhagens celulares e tumores tiroidianos. Mostramos que as mutações dos genes BRAF e RAS refletem prognósticos distintos e que as mutações BRAF são altamente prevalentes em câncer metastático. Mutações dos genes PIK3CA e AKT1, esta última sendo reportada pela primeira vez no câncer de tiróide, são relativamente frequentes neste câncer. Avaliamos ainda a função do microRNA let-7 neste câncer. Mostramos que a ativação do rearranjo RET/PTC3 em células de tiróide PCCl3 reduz a expressão de let-7. Além disso, a transfecção deste microRNA em células TPC-1, que apresentam o rearranjo RET/PTC1, inibe a fosforilação de ERK, o crescimento celular e modula a expressão de genes do ciclo celular e diferenciação. Estes dados contribuem na aplicação de terapias dirigidas a efetores das vias PI3K e MAPK no câncer de tiróide, além de salientar o envolvimento do miRNA let-7 como um gene supressor tumoral nesta doença.
Titre en anglais
Involvement of BRAF, PIK3CA and AKT1 oncogenes and let-7 tumor supressor gene in malignant tranformation and progression oh thyroid cancer.
Mots-clés en anglais
AKT1
BRAF
Histology
Let-7 microRNA
Mass spectrometry genotyping
Neoplasms
RET/PTC
Thyroid cancer
Resumé en anglais
In this study, we designed an assay panel for genotyping 111 mutations by mass spectrometry in RET, BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, PIK3CA, AKT1 and other related genes in many thyroid cancer cell lines and tumors. We show that patients with BRAF and RAS mutations have distinct prognosis and that BRAF mutations are highly prevalent in metastatic thyroid cancers. Mutations of PIK3CA and AKT1, the latter not previously described in this disease, are comparatively frequent in thyroid cancers. In addition, we evaluated the role of let-7 microRNA in this cancer. We show that RET/PTC3 activation in PCCl3 thyroid cells reduces let-7 expression. Moreover, transfection of let-7 in TPC-1 cells, which harbor RET/PTC1 rearrangement, inhibits MAPK activation, reduces cell growth and modulates the expression of cell cycle and differentiation genes. These findings may contribute to the design of therapies directed at MAPK and PI3K effectors and to highlight the function of let-7 as tumor suppressor gene in thyroid cancer.
 
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Date de Publication
2009-11-16
 
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