O diabetes tipo 1 (DT1) é uma doença metabólica caracterizada por hiperglicemia, hipoinsulinemia e dislipidemia. Esse desbalanço de nutrientes leva a inflamação sistêmica conhecida como meta-inflammatione a comorbidades ligadas ao DT1. Leucotrienos são mediadores lipídicos que contribuem para o estabelecimento da inflamação sistemica no DT1 e afetam o fenótipo inflamatório de macrófagos nessa condição. Além disso, leucotrienos contribuem para o aumento do metabolismo oxidativo mitocondrial em macrófagos através de seu efeito na da proteína desacopladora UCP1. Entretanto, quais vias metabólicas, qual o papel destas e como elas afetam a função dos macrófagos no DT1 nunca tinha sido estudado. Neste trabalho mostramos que a via de oxidação de ácidos graxos dependente de leucotrienos e associada a atividade da proteína desacopladora UCP1 são fatores importantes para a ativação de macrófagos peritoneais no DT1. Mostramos que leucotrienos contribuem para um fenótipo pró-inflamatório porém com traços de fenótipo de reparo e que essas células possuem metabolismo oxidativo elevado associado a alta expressão da proteina desacopladora UCP1. A produção de citocinas IL-12,IL-1 e IL-10, elevada em macrófagos diabéticos de maneira dependente de leucotrienos, caiu drasticamente após o bloqueio da oxidação de ácidos graxos pela droga Etomoxir, indicando o papel importante dessa via na ativação de macrófagos. Como evidência disto, ensaios in vitro mostraram que a expressão proteica de UCP1 em macrófagos aumenta de maneira dependente de leucotrienos quando essas células são colocadas em meio condicionado derivado de lipólise. Por fim, mostramos que leucotrienos contribuem para a meta-inflammationinduzindo a inflamação no tecido adiposo epidimal, intensificando a perda de adiposidade de animais diabéticos. Nossos resultados indicam um papel importante dos leucotrienos na ativação e na condição imunometabólica de macrófagos peritoniais além de contribuir para o estabelecimento da inflamação sistêmica no DT1.

Type 1 diabetes (T1D) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia, hypoinsulinemia and dyslipidemia. This imbalance of nutrients leads to systemic inflammation known as meta -inflammation and comorbidities linked to DT1. Leukotrienes are lipid mediators shown to contribute to the establishment of systemic inflammation in DT1 and also to the inflammatory phenotype in macrophages in this condition. In addition, leukotrienes contribute to the increase in mitochondrial oxidative metabolism in macrophages in an uncoupling protein UCP1-associated manner. However, which metabolic pathways and their role for the function of macrophages in DT1 had never been studied. Herein, we showed that the fatty acid oxidation path associated with the activity of the uncoupling protein UCP1 is important for the activation of peritoneal macrophages in DT1. We have shown that leukotrienes contribute to pro-inflammatory phenotype but with traces of reparative phenotype and these cells have high oxidative metabolism associated with high expression of the UCP1 uncoupling protein. The production of cytokines IL-12, IL-1 and IL-10 elevated in diabetic macrophages in a leukotriene-dependent manner, came down dramatically after blocking fatty acid oxidation by the drug Etomoxir, indicating the important role of this pathway in the activation of macrophages. As evidence of this, in vitro assays have shown that UCP1 protein expression in macrophages increases in a leukotriene-dependent manner when these cells are placed in conditioned medium derived from lipolysis. Finally, we show that leukotrienes contribute to metaflammation by inducing inflammation in the epididimal adipose tissue, intensifying the loss of adiposity in diabetic animals. Our results indicate an important role of leukotrienes in the activation and immunometabolic condition of peritoneal macrophages in addition to the establishment of systemic inflammation of DT1