As micoses sistêmicas e micoses oportunistas que cursam de forma disseminada são uma preocupação mundial devido às suas elevadas taxas de morbimortalidade. Dentre os componentes associados à resposta imunológica frente a infecções fúngicas, destacam-se na imunidade inata os receptores de padrão molecular, tais quais receptores do tipo Toll e receptores do tipo lectina C, as células do sistema fagocítico monócitos/macrófagos e os neutrófilos e seus mecanismos efetores, como a produção de citocinas pró-inflamatórias, o burst oxidativo e a geração de armadilhas extracelulares de neutrófilos. Tal conhecimento é ratificado pelo estudo de pacientes com Erros Inatos da Imunidade (EII), conjunto de doenças causadas por alterações genéticas em componentes do sistema imune que tornam indivíduos afetados propensos a infecções graves e recorrentes causadas por diversas classes de microrganismos, dentre os quais os fungos. Complementarmente a abordagem de genômica amplamente utilizada em estudos relacionados aos EII, técnicas modernas tais quais sequenciamento de transcriptoma e análises de single-cell permitem analisar não somente as alterações em nível celular, mas também o impacto sistêmico destas. Assim, o presente trabalho teve duas linhas principais de estudo: a investigação dos mecanismos imunológicos na resposta a fungos por meio de uma análise integrativa realizada com dados públicos e a caracterização de pacientes brasileiros com suscetibilidade a micoses. Para isso, com o auxílio de ferramentas de bioinformática, oito diferentes dados públicos de transcriptoma humano infectados com Candida spp. foram avaliados. Identificamos uma rede de interação conectando as vias de receptores do tipo Toll e cascata de sinalização por interferon tipo I/II moduladas em resposta a Candida spp., reforçando estudos anteriores e demonstrando uma interessante sobreposição com a resposta imune antiviral. Em relação ao estudo com enfoque nos EII, realizamos a triagem de pacientes a partir da avaliação do Eixo IL-12/IFN-γ e do Burst Oxidativo , além da caracterização genética por Whole Exome Sequencing e Sanger . Foram incluídos no estudo oito pacientes, dos quais quatro apresentaram alterações nos exames de triagem; entretanto considerando histórico clínico e familiar, todos foram encaminhados para investigação genética. De acordo com análises de predição in silico , encontramos variantes provavelmente patogênicas em três destes pacientes, sendo que para a paciente P3 estas apresentaram-se como de significado incerto. Identificamos uma família (de P1 e P2) afetada pela variante patogênica conhecida como Santiago de Cuba no gene G6PD cujos indivíduos acometidos apresentaram baixa produção de ROS e suscetibilidade à histoplasmose disseminada, variante ainda não identificada em indivíduos brasileiros e associação até o momento não descrita na literatura. O estudo da relação entre suscetibilidade a micoses sistêmicas e EII torna-se fundamental na busca da compreensão e caracterização destas doenças, auxiliando no seu diagnóstico, nas estratégias terapêuticas aplicadas e, consequentemente, na qualidade de vida de pacientes afetados

Systemic mycoses and opportunistic mycoses that occur in a disseminated way are a worldwide concern due to their high rates of morbidity and mortality. Among the components associated with the immune response to fungal infections, are highlighted in innate immunity the molecular pattern receptors, such as Toll-like receptors and C-type lectin receptors, cells of the phagocytic system, monocytes/macrophages and neutrophils as well as their effector mechanisms, including the production of pro-inflammatory cytokines, oxidative burst and also the generation of extracellular neutrophil traps. Such knowledge is confirmed by the study of patients with Inborn Errors of Immunity (IEI), diseases caused by genetic alterations in immune systems components that make affected individuals susceptible to severe and recurrent infections caused by several classes of microorganisms, among which the fungi. In addition to the genomics approach widely used in studies related to IEI, modern techniques such as transcriptome sequencing and single-cell analysis allow analyzing not only alterations at the cellular level, but also their systemic impact. Thus, the present study had two main research lines: investigation of immunological mechanisms in the response to fungi through an integrative analysis performed with public datasets and the characterization of Brazilian patients with susceptibility to mycoses. To this end, approaching by bioinformatics tools, eight different public data of human transcriptome infected with Candida spp. were evaluated. We identified an interaction network connecting the Toll-like receptor pathways and the type I/II interferon signaling cascade modulated in response to Candida spp., reinforcing previous studies and demonstrating an interesting overlap with the antiviral immune response. Regarding the study focusing on IEI, we performed a screening of patients based on the evaluation of IL-12/IFN-γ axis and Oxidative Burst, in addition to the genetic characterization by Whole Exome Sequencing and Sanger. Eight patients were included in the study, four of which had alterations in the screening tests; however, considering clinical and family history, all of them were referred for genetic investigation. According to in silico prediction analyses, we found likely pathogenic variants in three of these patients, and for patient P3 they were of uncertain significance. We identified a family (of patients P1 and P2) affected by the pathogenic variant known as Santiago de Cuba in the G6PD gene, whose affected individuals had low ROS production and susceptibility to disseminated histoplasmosis, a variant not yet identified in Brazilian individuals and an association not yet described in the literature. The study of the relationship between susceptibility to systemic mycoses and IEI becomes fundamental in the search for understanding and characterization of these diseases, helping in their diagnosis, in the therapeutic strategies applied and, consequently, in the quality of life of patients.