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Disertación de Maestría
DOI
https://doi.org/10.11606/D.42.2019.tde-16122019-160906
Documento
Autor
Nombre completo
Lilian Gomes de Oliveira
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2019
Director
Tribunal
Peron, Jean Pierre Schatzmann (Presidente)
Bargieri, Bruna Cunha de Alencar
Modena, José Luiz Proença
Souza, Paula Carolina de
Título en portugués
O papel dos receptores TAM e seu ligante, GAS6, durante a infecção por Zika vírus em camundongos SJL e C57BL/6
Palabras clave en portugués
Gas6
Síndrome congênita
TAM
Zika vírus
Resumen en portugués
O Zika vírus (ZIKV) emergiu como problema de saúde mundial e ainda demanda esforços da comunidade científica para o entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos em sua infecção na célula hospedeira. O ZIKV faz parte do gênero dos Flavivirus, como o vírus da Dengue, cujo mecanismo de invasão celular é descrito na literatura. Neste, é evidenciado o envolvimento de receptores de membrana da família TAM, como Tyro3, Axl, e Mer, assim como de seus ligantes solúveis, Gas6 e Proteína S num fenômeno chamado de mimetismo apoptótico. Nesse mecanismo a fosfatidilserina presente no envelope viral interage com os receptores TAM e, assim, resulta na internalização da partícula. Estudos conduzidos pelo nosso grupo demonstram uma possível relação entre a expressão aumentada dos receptores TAM e a infecção por ZIKV, bem como a suscetibilidade da linhagem de camundongos SJL à infecção. Entretanto, os mecanismos moleculares dependentes de receptores TAM na infecção por ZIKV ainda não são compreendidos por completo. Objetivo. Avaliar a relevância dos receptores TAM na infecção por ZIKV em modelos experimentais in vitro e in vivo. Resultados e Discussão. Observamos que animais SJL, susceptíveis, possuem níveis de expressão de Tyro3, Axl e Gas6 elevados em comparação aos C57BL/6, resistentes. Neste contexto, demonstramos que a combinação ZIKV+ rmGas6 leva ao aumento da carga viral no baço e no soro de SJL e C57BL/6. Contudo, o tratamento dos animais com bloqueador da função quinase de Axl, R428, não reduziu a quantidade de partículas virais. Interessantemente, verificamos que a infecção de prenhes C57BL/6 com ZIKV+rmGas6 permitiu o aparecimento de alterações fenotípicas nos fetos, o que não foi observado no controle com ZIKV puro. Os experimentos in vitro utilizando células dendríticas e macrófagos não apresentaram diferenças na replicação viral ou na liberação de Gas6 após a infecção, mesmo com a utilização de células nocaute. Conclusão. Em suma, nossos dados corroboram com a literatura em dois pontos distintos. O primeiro deles na dispensabilidade dos TAM para infecção in vitro de células imunocompetentes. O segundo, evidencia o papel dos receptores dependente da presença de Gas6 e na sindrome congênita.
Título en inglés
The role of TAM receptors and its ligand, Gas6, during Zika virus infection in SJL and C57BL/6 mice
Palabras clave en inglés
Congenital syndrome
Gas6
TAM
Zika vírus
Resumen en inglés
Introduction. Zika virus (ZIKV) has emerged as a global health problem and still demands efforts by scientific community to understand the molecular mechanisms involved in its infection in host cells. ZIKV belongs to Flavivirus genus, such as the Dengue virus, whose mechanism of cell invasion is elucidated in the literature. In this, it is clear the involvement of membrane receptors as TAM family, such as Tyro3, Axl, and Mer, as well as their soluble ligands, Gas6 and Protein S in a phenomenon called apoptotic mimicry. In this mechanism, phosphatidylserine exposed in the viral envelope interacts with TAM receptors and, thus, resulting in the internalization of viral particle. Studies conducted by our group demonstrated a possible relationship between increased TAM receptor expression and ZIKV infection, as well as the susceptibility of SJL mouse line to infection. Despite this, the molecular mechanisms related to TAM receptors in ZIKV infection are still not fully understood. Aim. Evaluate the relevance of TAM receptors in ZIKV infection in experimental models in vitro and in vivo Results and discussion. We observed that susceptible SJL animals present higher Tyro3, Axl and Gas6 expression levels compared to resistant C57BL/6. In this context, we demonstrated that the combination of ZIKV+rmGas6 in SJL and C57BL/6 mice leads to increased viral load in spleen and serum. Meanwhile, treatment of animals with Axl kinase blocker, R428, did not reduced the amount of viral particles. Interestingly, we found that C57BL/6 pregnancy infection with ZIKV+rmGas6 allowed the appearance of phenotypic changes in the fetuses, which was not observed in the ZIKV control. In vitro experiments using dendritic cells and macrophages showed no difference in viral replication or Gas6 release after infection, even with the use of Axl knockout cells. Conclusion. In short, our data corroborate with the literature in two distinct points. The first one in the dispensability of TAM for in vitro infection of immunocompetent cells. The second, evidences the role of TAM receptors in a dependent on the presence of Gas6.
 
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Fecha de Publicación
2019-12-17
 
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