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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.42.2019.tde-16122019-155621
Document
Author
Full name
Fernanda Fernandes Terra
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Câmara, Niels Olsen Saraiva (President)
Alves Filho, José Carlos Farias
Fonseca, Denise Morais da
Keller, Alexandre de Castro
Title in Portuguese
Papel da obesidade na rejeição ao transplante de pele experimental
Keywords in Portuguese
Microbiota
Obesidade,Transplante
Rejeição
Abstract in Portuguese
A obesidade é considerada um problema de saúde pública no Brasil, sendo associada a várias comorbidades crescentes nas últimas décadas e à inflamação crônica de baixo grau. Em razão disto, acredita-se que pacientes obesos estejam mais propensos a precisar de algum tipo de transplante ao longo da vida. No entanto, a contribuição da obesidade no contexto da rejeição de órgãos sólidos ainda é controversa. A rejeição ao enxerto continua a ser uma das principais complicações para os pacientes transplantados. Neste sentido, nós formulamos a hipótese de que a obesidade acelera a rejeição ao órgão transplantado por modular a resposta alogênica, favorecendo um perfil mais pró-inflamatório. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o papel da obesidade na rejeição ao transplante alogênico. Para tanto, induzimos a obesidade por dieta hiperlipídica (DH) durante 12 semanas em camundongos machos C57BL/6. Demonstramos que animais DH apresentam ganho de peso superior em comparação aos animais em dieta padrão (DP), além de desenvolverem intolerância à glicose. Avaliando o efeito da obesidade induzida por dieta na resposta aloimune pela transferência de pele da cauda de camundongos machos F1 (C57BL/6 x Balb/c, H-2b/d) ou C57BL/6 (H-2b) para o dorso de receptores DH e DP (H-2b), observamos que os DH rejeitam o enxerto semi-alogênico de pele mais rapidamente que os DP, sem interferir no transplante singênico. Essa rejeição precoce foi acompanhada pelo aumento na expressão gênica de il-17a nos linfonodos drenantes, bem como pela produção aumentada de IL-17A por células T CD4+, sem alteração na produção de IFN-g. Observamos também redução na população de células T CD4+CD25+FoxP3+ nos linfonodos drenantes dos animais DH. Ademais, observamos aumento na ativação das células dendríticas desses animais em relação aos DP nos linfonodos drenantes e no baço. Tendo em conta o papel da microbiota como um potencial modulador do sistema imune e respostas aloimunes, avaliamos sua contribuição no contexto da rejeição ao transplante. O tratamento de animais magros com antibióticos de amplo espectro antes do transplante reduziu a sobrevida do enxerto somente quando doador e receptor são tratados, porém por mecanismos ainda não estabelecidos. Contudo, o tratamento de animais obesos foi capaz de retardar a rejeição alogênica, em relação a obesos não tratados. O retardo na rejeição nos obesos tratados foi acompanhado pela redução na resposta de células TH17. Assim, estes resultados indicam que a obesidade tem impacto negativo no desfecho do transplante e isto pode decorrer, ao menos parcialmente, da disbiose associada à obesidade.
Title in English
The role of obesity in experimental skin transplant rejection
Keywords in English
Microbiota
Obesity
Rejection
Transplantatio
Abstract in English
Obesity is a public health problem in Brazil, it is associated with multiple increased comorbidities in recent decades and it also promotes chronic low-grade inflammation. For this reason, it is believed that obese patients are more likely to need some transplant throughout life. However, the contribution of obesity in organ transplant rejection remains contentious. Graft rejection persists as the major complication to transplanted patients. Then, we hypothesized that obesity accelerates graft rejection through modulating allogeneic response by favouring a proinflammatory profile. Thus, our aim was to evaluate the impact of obesity in allogeneic transplant rejection. We have induced obesity feeding male C57BL/6 mice with a high-fat diet (DH) for 12 weeks. We demonstrated that DH animals had superior weight gain compared to standard diet (DP), in addition to developing glucose intolerance. To evaluate the effect of diet-induced obesity on alloimmunity, we transferred the tail skin from male F1 (C57BL/6 x Balb/c, H-2b/d) or C57BL/6 (H-2b) mice to the back of DH and DP recipients. DH mice rejected semi-allogeneic skin grafts faster than DP, without interfering in syngeneic transplantation. This early rejection was accompanied by increased il-17a mRNA expression in the draining lymph nodes, as well as increased production of IL-17A by CD4+ T cells with no difference in IFN-g production. Graft rejection in obese mice was also correlated with a reduction in CD4+CD25+FoxP3+ T cells in the draining lymph nodes and an increase in dendritic cells activation when compared to DP mice. Considering the role of the microbiota as a potential modulator of the immune system and alloimmune responses, we evaluated its contribution in the context of transplant rejection. Treatment of lean mice with broad-spectrum antibiotics prior to transplantation reduced graft survival only when donor and recipient were treated. The mechanisms underlying this phenomenon need further investigation. However, treatment of obese mice was able to delay allogeneic rejection over untreated obese subjects. Graft rejection delay in antibiotic-treated obese mice was followed by a contraction on TH17 response. Thus, these results indicate that obesity has a negative impact on the outcome of the transplantation and this can be at least partially due to the obesity-related dysbiosis.
 
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Release Date
2021-12-15
Publishing Date
2019-12-17
 
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