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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2022.tde-06052022-145847
Documento
Autor
Nombre completo
Jéssica Aparecida da Silva Pereira
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2022
Director
Tribunal
Vieira, Pedro Manoel Mendes de Moraes (Presidente)
Júnior, José Donato
Leiria, Luiz Osório Silveira
Viola, Patricia Torres Bozza
 
Título en portugués
Receptores LXR e seu papel na modulação do metabolismo e função de macrófagos residentes do tecido adiposo: uma nova ferramenta para o tratamento de doenças metabólicas
Palabras clave en portugués
Receptores LXR e seu papel na modulação do metabolismo e função de macrófagos
Resumen en portugués
Receptores hepáticos X (LXRs) são fatores de transcrição ativados por moléculas derivadas do metabolismo de colesterol. Os níveis de colesterol são frequentemente aumentados em indivíduos obesos e contribuem para a ativação de diversas vias inflamatórias. Obesidade é caracterizada pelo acúmulo de lipídeos nos adipócitos, favorecendo a expansão do tecido adiposo (AT) branco e o desenvolvimento de inflamação crônica sistêmica de baixo grau, a qual contribui para o desenvolvimento de outras doenças metabólicas, como a resistencia à insulina. LXRs são envolvidos na manutenção da homeostase de colesterol, além disso, LXRs atuam na regulação das respostas imunes. No entanto, o papel de LXRs na patologia da obesidade e sua contribuição para o fenótipo de macrófagos residentes do tecido adiposo (ATM) permanece desconhecido. Nós mostramos que a deleção de LXR prejudica o ganho de peso e acúmulo de gordura em camundongos. Animais LXR ßKO apresentam elevada sensibilidade à insulina e o uso preferencial de carboidratos como fonte de energia. Animais LXRKO, apresentam maior sensibilidade à insulina, o que não foi observado em animais LXR ßKO. ATMs de animais obesos apresentam um enriquecimento da via de colesterol, e a deleção de LXR potencializa o acúmulo de lipídeos em macrófagos, bem como agrava a inflamação do AT por promover o aumento da expressão de IL-1 ß e TNF- α nos ATMs em resposta a alimentação com dieta hiperlipídica, o que ocorreu de maneira dependente de LXR ß. Na ausência de estresse metabólico, a deleção de uma única isoforma de LXR foi capaz de induzir inflamação no AT, marcada pelo aumento de macrófagos CD11c +. Além disso, a deleção de LXR especificamente em células imunes contribuiu para o rompimento balanço imune no AT, o qual foi marcado pelo aumento de macrófagos CD11c +, pela maior expressão de IL-1 ß, bem como pelo maior infiltrado de monócitos. Em adição, a deleção de LXR em células imunes agravou a inflamação do AT induzida por dieta hiperlipídica, sem, no entanto, promover alterações na homeostase de glicose. Nós encontramos que o composto naringenin (NAR) atua como um agonista de LXR em macrófagos. NAR induziu a expressão de genes alvo de LXR e reduziu a secreção de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos ativados com LPS ou polarizados para o perfil pró-inflamatório. O tratamento de animais obesos com NAR reduziu a inflamação do AT, marcada pelo menor acúmulo de macrófagos CD11c +, menor infiltrado de monócitos e reduzida expressão de IL-1 ß + e TNF- α + nos ATMs. Tal efeito favoreceu o aumento da sensibilidade à insulina nos animais tratados com NAR, o que não foi visto em animais tratados com veículo. Nós exploramos como a ativação de LXR com NAR poderia afetar o metabolismo de macrófagos, sendo observada redução da via glicolítica e menor disfunção mitocondrial em células estimuladas, tratadas com NAR. Adicionalmente, nós observamos que os efeitos anti-inflamatórios induzidos por NAR ocorrem de maneira dependente de LXR. Juntos, nossos dados revelaram um papel diferenciado para as isoformas de LXR no que compete à regulação do metabolismo sistêmico e imunidade. A expressão de LXR ß em células imunes é essencial para o balanço pro/anti-inflamatório no AT. LXR ß é um potencial alvo terapêutico para o tratamento de inflamação do AT e resistência à insulina.
 
Título en inglés
Liver X receptors and its role in macrophage metabolism and function: a new approach to treat metabolic diseases
Palabras clave en inglés
LXR receptors and their role in modulating the metabolism and function of macrophages
Resumen en inglés
Liver X receptors (LXRs) are nuclear receptors activated by molecules derived from cholesterol metabolism. Cholesterol levels are commonly increased in obesity and contribute for the activation of pro-inflammatory responses. Obesity is characterized by increased lipid accumulation in white adipocytes and systemic chronic low-grade inflammation. LXRs are involved in the maintenance of cholesterol homeostasis, and also have a role in the regulation of immune response. The role of LXRs in obesity and how these receptors contribute to adipose tissue macrophage (ATM) phenotype and metabolic programming remains to be elucidated. Here, we show that LXR deletion impairs body weight gain and fat accumulation in mice. LXR ßKO mice has increased insulin sensitivity and a preferential usage of carbohydrates as fuel to energy production. LXR α-depleted but not LXR ß-depleted animals display increased insulin sensitivity with no changes in the energy fuel usage preference compared to WT mice. ATMs from obese animals have enriched cholesterol pathway, and LXR deletion boost the lipid accumulation in macrophages, while increase the adipose tissue inflammation by inducing IL-1 ß and TNF- α in ATMs in a LXR ß-dependent manner. In the absence of metabolic stress, the lack of any LXR isoform leads to adipose tissue inflammation with increased CD11c + ATMs. Also the LXR deletion specifically in immune cells contribute for the disruption of adipose tissue immune balance, marked by the increase in CD11c+ and IL-1 ß + ATMs as enhanced monocyte infiltration on AT. Moreover, the deletion of LXR in immune cells aggravates obesity-induced adipose tissue inflammation without promote changes in glucose homeostasis. We found that naringenin (NAR) is an LXR agonist in macrophages. NAR induces LXR-target genes expression and reduces the secretion of proinflammatory cytokines in LPS-activated and LPS +IFN γ-activated macrophages by reducing glycolysis and mitochondrial dysfunction. In addition, obese mice treated with NAR display increased insulin sensitivity and reduced AT inflammation, as observed by the reduction on CD11c +, IL-1 ß+ and TNF- α + ATMs and reduced monocyte infiltration compared to obese control group. Together our results show that each LXR isoform displays a distinct role in the regulation of systemic glucose homeostasis and adipose tissue inflammation. LXR ß expression in immune cells is essential for the pro/anti-inflammatory balance of the adipose tissue. LXR ß has the potential to become a novel therapeutic target to treat adipose tissue inflammation and insulin resistance.
 
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Fecha de Publicación
2022-12-09
 
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