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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2021.tde-05052022-153435
Documento
Autor
Nome completo
Lazara Elena Santiesteban Lores
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2021
Orientador
Banca examinadora
Isaac, Lourdes (Presidente)
Câmara, Niels Olsen Saraiva
Chies, José Artur Bogo
Gomez, Ricardo Martin
Título em português
Análise de polimorfismos gênicos do Fator H do Sistema Complemento e sua influência na susceptibilidade à leptospirose
Palavras-chave em português
Fator H
Leptospirose
Polimorfismos gênicos
Sistema Complemento
Resumo em português
A leptospirose é uma zoonose causada por bactérias patogênicas do gênero Leptospira , constituindo um importante problema de saúde pública principalmente em países em desenvolvimento com clima ameno e tropical e com condições inadequadas de saneamento básico. O sistema imune inato constitui a primeira linha de defesa do hospedeiro na infecção causada por leptospiras, particularmente o Sistema Complemento (SC). Sabe-se que leptospiras não patogênicas morrem rapidamente, quando incubadas in vitro com soro humano normal como fonte do SC, enquanto as leptospiras patogênicas sobrevivem por longos períodos de tempo, possibilitando a disseminação pelo hospedeiro e o estabelecimento da infecção. Este fato deve-se em parte à habilidade das espécies patogênicas de interagir com proteínas reguladoras do SC como o Fator H (FH). Com o objetivo de identificar polimorfismos gênicos no FH que possam estar associados com a leptospirose ou com as manifestações clínicas da doença, neste estudo foram analisadas 184 amostras de pacientes e 162 amostras de indivíduos controle. Foram sequenciados os éxons 7, 9, 21, 22 e 23 do gene CFH que codificam para os domínios SCR 5, 7, 18, 19 e 20, respectivamente; que participam da interação com proteínas da superfície da Leptospira. Foram identificados 22 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), incluindo quatro variantes intrônicas e quatro variantes 3UTR. Dentre os polimorfismos identificados nenhum teve associação significativa com a leptospirose na análise caso-controle. Porém, na análise de associação com as manifestações clínicas nos pacientes com leptospirose foi observada uma associação significativa da variante rs15809 C →G com a prostração (p=0,02032; OR 0,21; 95%CI 0,05-0,97), enquanto a variante intrônica rs34815383 T →C teve associação significativa com a síndrome renal (p=0,001439; OR 5,3; 95%CI 1,8-15,57). Por outro lado, as variantes rs1061147 A →C e rs1061170 T →C tiveram associação significativa com a febre (p=0,04611; OR 0,23; 95%CI 0,06-0,89). Além disso, as variantes rs55679475 T →C, rs55771831 G →C e rs62625015 C →G apresentaram associação significativa com o sintoma de dor na panturrilha (p=0,01341; OR 0,43; 95%CI 0,22-0,85). Na análise funcional, os polimorfismos identificados nos SCRs 7 e 18 não alteraram a interação do FH com Leptospira interrogans, nem com a linhagem celular humana HepG2. Este constitui o primeiro estudo que analisa a distribuição de polimorfismos do gene CFH na população brasileira e argentina. Os resultados deste trabalho contribuem para definir marcadores genéticos de susceptibilidade à leptospirose, possibilitando a identificação de populações em risco, assim como indivíduos com maior probabilidade de desenvolver quadros mais graves dessa doença.
Título em inglês
Analysis of Complement Factor H gene polymorphisms and their influence on leptospirosis susceptibility
Palavras-chave em inglês
Complement System
Factor H
gene polymorphisms
Leptospirose
Resumo em inglês
Leptospirosis is a zoonosis caused by pathogenic bacteria of the genus Leptospira. This disease is an important public health problem, especially in developing countries with a mild, tropical climate and inadequate basic sanitation conditions. The innate immune system constitutes the host's first line defense against leptospires, particularly the Complement System (CS). It is known that non-pathogenic leptospires are killed in vitro within a few minutes in the presence of normal human serum, while pathogenic leptospires survive for long periods of time, disseminating in the host and the establishing infection. This fact is due in part to the ability of pathogenic species to interact with host regulatory proteins of CS such as Factor H (FH). In order to identify genetic polymorphisms in FH associated with leptospirosis or the clinical manifestations of the disease, 184 patient and 162 control subject samples were analyzed. We sequenced CFH exons 7, 9, 21, 22 and 23 that code for SCR domains 5, 7, 18, 19 and 20, respectively, which interact with leptospira surface proteins. We identified twenty-two single nucleotide polymorphisms, including four intronic variants and four 3UTR variants. Among the identified polymorphisms, none had a significant association with leptospirosis in the case-control analysis. However, in the association analysis between polymorphisms and clinical manifestations in infected patients, a significant association of the rs15809 C →G variant with prostration was observed (p=0,02032; OR 0,21; 95%CI 0,05-0,97), while the intronic variant rs34815383 T →C had a significant association with renal disorder (p=0,001439; OR 5,3; 95%CI 1,8-15,57). On the other hand, rs1061147 A →C and rs1061170 T →C variants had a significant association with fever (p=0,04611; OR 0,23; 95%CI 0,06-0,89). Additionally, rs55679475 T →C, rs55771831 G →C e rs62625015 C →G variants showed a significant association with calf pain (p=0,01341; OR 0,43; 95%CI 0,22-0,85). FH carrying polymorphisms in SCR domains 7 and 18 did not interact differentially with Leptospira interrogans, nor with the human cell line HepG2. This is the first study that analyzes the distribution of CFH gene polymorphisms in the Brazilian and Argentinian population. The results generated here are important to define genetic markers of susceptibility to leptospirosis, allowing the identification of vulnerable populations, as well as individuals with high risk to develop severe disease symptoms.
 
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Data de Liberação
2024-05-04
Data de Publicação
2022-12-09
 
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