• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2022.tde-22062023-154055
Document
Auteur
Nom complet
Samuel Rodrigues dos Santos Júnior
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2022
Directeur
Jury
Taborda, Carlos Pelleschi (Président)
Almeida, Sandro Rogerio de
Ishida, Kelly
Puccia, Rosana
Titre en portugais
Biodistribuição De Nanopartículas De Quitosana Complexadas Com O Peptídeo Imunomodulador P10 E Avaliação De Sua Associação Com Anticorpos Monoclonais Sintéticos No Tratamento Da Paracoccidioidomicose Em Modelo Experimental Murino
Mots-clés en portugais
Biodistribuição
Fluorescência
Nanopartículas de quitosana
PCM
Vacina Intranasal
Resumé en portugais
A Paracoccidioidomicose (PCM) é uma doença fúngica causada pelos fungos termodimórficos do gênero Paracoccidioides spp. Esta micose inicia-se pela inalação de propágulos fúngicos que, ao atingirem o pulmão, se transformam nas leveduras patogênicas, causando a doença. A PCM é uma doença granulomatosa e que pode apresentar duas formas clínicas principais, aguda/subaguda ou crônica. A evolução ou a contenção da doença depende da resposta imunológica gerada pelo hospedeiro. A forma aguda/subaguda acomete geralmente crianças, adolescentes, e jovens adultos; pessoas imunocomprometidas também podem ser afetadas. A forma crônica acomete principalmente homens com idade acima dos 30 anos, devido a um declínio da robustez do sistema imunológico, focos antigos podem ser reativados fazendo com que as leveduras contidas nos granulomas, principalmente nos pulmões, se espalhem gerando uma doença disseminada ou fiquem contidas em um único órgão. O tratamento da PCM é feito com quimioterápicos, mas uma significativa parte dos pacientes acabam abandonando o tratamento, devido aos efeitos colaterais e ao prolongado período de tratamento. O uso de anticorpos monoclonais no controle da PCM foi estudado experimentalmente sendo alguns destes anticorpos promissores no controle da doença. A terapia baseada em anticorpos monoclonais ainda é restrita, mesmo em pesquisas científicas, devido ao alto custo de produção e o nível de especialização necessário para produzi-lo e purificá-lo, gerando assim grande demanda para novas formas de expressão heterólogas, possíveis somente pelo sequenciamento dos genes responsáveis pela produção dos anticorpos. O uso de vacinas (terapêuticas) que promovam resposta imune celular robusta, principalmente dos tipos Th1 e Th17, pode ser uma alternativa combinada ao tratamento convencional. Ao longo do tempo já foi demonstrado que o peptídeo P10 de P.brasiliensis é capaz de promover a resposta imune Th1 e Th17 levando a redução da carga fúngica, mas seu uso ainda precisa ser otimizado sendo complexado ou co-administrado com nanopartículas de quitosana pela via intranasal. A utilização de nanopartículas de quitosana reduziu a quantidade de peptídeo P10 utilizado para a estimulação do sistema imune. O número de doses necessárias efetivas para ativação da resposta celular e redução da carga fúngica foram alvo de nosso estudo. A utilização de nanopartículas de quitosana fluorescentes demonstrou que uma significativa quantidade de nanopartículas ficam aderidas nas mucosas das vias aéreas superiores, estimulando o sistema imune a promover uma resposta celular do tipo Th1 e Th17, reduzindo a carga fúngica dos pulmões e se provando como uma excelente candidata para o tratamento da PCM.
Titre en anglais
Biodistribution of chitosan nanoparticles complexed with the immunomodulatory peptide P10 and evaluation of its association with synthetic monoclonal antibodies in the treatment of paracoccidioidomycosis in an experimental murine model
Mots-clés en anglais
Biodistribution
Chitosan nanoparticles
Fluorescence
Intranasal Vaccine
PCM
Resumé en anglais
Paracoccidioidomycosis (PCM) is a fungal disease caused by thermally dimorphic fungi of the genus Paracoccidioides. This mycosis begins by inhaling fungal propagules that, upon reaching the lung, turn into pathogenic yeasts, causing the disease. PCM is a granulomatous disease and may present two main clinical forms, acute/subacute or chronic. The evolution or containment of the disease depends on the immune response generated by the host. The acute/subacute form usually affects children, adolescents, and young adults and immunocompromised people may also be affected. The chronic form mainly affects men over the age of 30, due to a decline in the robustness of the immune system when the fungi in the ancient foci can be reactivated causing the yeasts contained in the granulomas, especially in the lungs, to spread generating a disseminated disease or to be contained in a single organ. The treatment of PCM is usually done with chemotherapy drugs, but most patients end up abandoning the treatment, due to the enormous side effects and prolonged treatment. The use of monoclonal antibodies in the fight against PCM was analyzed and some of these antibodies showed good fungal load reduction, but their use is still restricted, even in scientific research, due to the high cost of production and the level of specialization necessary to produce and purify them, thus generating great demand for new heterologous forms of expression, possible only by sequencing the genes responsible to produce antibodies. Another way to treat PCM would be with the use of vaccines that promote a robust cellular immune response, mainly of the Th1 and Th17 types, which would be a way to improve or replace the existing treatment. Over time, it has been demonstrated that the P10 peptide is able to promote the desired immune response, leading to a reduction in the fungal load, but its use is still being optimized. Its optimization took place through its use complexed or co-administered within chitosan nanoparticles via the intranasal route. With the use of chitosan nanoparticles it was possible to reduce the amount of P10 peptide used to stimulate the immune system, the possibility of reducing the number of vaccine doses was demonstrated, the use of adjuvants was discarded, since chitosan nanoparticles exert this function and it was also verified by fluorescent nanoparticles that, most of the nanoparticles are adhered to the mucosa of the upper airways, stimulating the immune system to promote a cellular response of the Th1 and Th17 type, reducing the fungal load of the lungs and proving itself as a an excellent candidate for the treatment of PCM.
 
AVERTISSEMENT - Regarde ce document est soumise à votre acceptation des conditions d'utilisation suivantes:
Ce document est uniquement à des fins privées pour la recherche et l'enseignement. Reproduction à des fins commerciales est interdite. Cette droits couvrent l'ensemble des données sur ce document ainsi que son contenu. Toute utilisation ou de copie de ce document, en totalité ou en partie, doit inclure le nom de l'auteur.
Date de Libération
2025-06-21
Date de Publication
2023-07-25
 
AVERTISSEMENT: Apprenez ce que sont des œvres dérivées cliquant ici.
Tous droits de la thèse/dissertation appartiennent aux auteurs
CeTI-SC/STI
Bibliothèque Numérique de Thèses et Mémoires de l'USP. Copyright © 2001-2024. Tous droits réservés.