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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2020.tde-20012022-121557
Document
Auteur
Nom complet
Camila Boniche Alfaro
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2020
Directeur
Jury
Taborda, Carlos Pelleschi (Président)
Bezerra, Leila Maria Lopes
Negro, Gilda Maria Barbaro Del
Santos, André Luis Souza dos
Titre en portugais
Estudo dos mecanismos de ação do anticorpo monoclonal F1.4 gerado contra leveduras de Paracoccidioides brasiliensis.
Mots-clés en portugais
anticorpos monoclonais
beta glucanas fúngicas
hibridoma
imunoterapia
paracoccidioidomicose
Resumé en portugais
A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica causada por fungos termodimórficos do gênero Paracoccidioides. É endêmica na América Latina, desde o Sul do Mexico até o Norte da Argentina, sendo o Brasil o país mais afetado pela doença. O principal órgão afetado pela PCM são os pulmões, embora possa se disseminar para outras partes, como fígado, baço, pele, linfonodos e mucosas. Sendo que a forma clinica mais comum da PCM é a forma crónica, a terapia usual da PCM consiste na administração, a longo prazo, de antifúngicos, cuja toxicidade é amplamente conhecida. Uma alternativa promissora para o tratamento de micoses sistêmicas é baseada na imunoterapia com anticorpos monoclonais. Nos propomos o estudo dos mecanismos de ação pelos quais o anticorpo monoclonal F1.4 (mAb F1.4), gerado contra um antígeno glicoproteico de parede celular de P. brasiliensis, pode ter efeito protetor no tratamento da PCM experimental. Neste projeto, analisamos os mecanismos de ação do mAb F1.4 e seu efeito na transferência passiva para camundongos infectados com P. brasiliensis (Pb18). Observamos in vitro um aumento na capacidade fagocítica e na concentração de nitrito de sódio induzida por macrófagos murinos. Além disso, detectamos uma redução significativa na viabilidade celular de leveduras de P. brasiliensis e P. lutzii fagocitadas. In vivo, uma redução significativa na carga fúngica pulmonar foi detectada quando o mAb F1.4 usado em combinação com SMX/TMP foram administrados simultaneamente. Essa redução das UFC foi correlacionada com um aumento nos títulos das citocinas IFN-γ, TNF- α, IL-17, bem como uma diminuição nos títulos de IL-10 e IL-4 sugerindo uma resposta imune do tipo Th1. A análise histopatológica dos tecidos pulmonares indicou melhora da infecção com redução do número de leveduras dentro dos granulomas, bem como granulomas organizados e bem definidos.
Titre en anglais
Study of the action mechanisms of monoclonal antibody F1.4 generated against Paracoccidioides brasiliensis yeasts.
Mots-clés en anglais
hybridoma cell lines
immunotherapy
monoclonal antibodies
paracoccidioidomycosis
Resumé en anglais
Paracoccidioidomycosis (PCM) is a systemic mycosis caused by thermal dimorphic fungi of the Paracoccidioides genus. It is endemic in Latin America, from southern Mexico to northern Argentina, with Brazil being the country most affected by the disease. The main organ affected by PCM are the lungs, although may disseminate to other parts, such as liver, spleen, skin, lymph nodes and mucous membranes. Because the most common clinical form of PCM is chronic, the usual therapy for PCM is the long-term administration of antifungal drugs, which toxicity is widely known. A promising alternative for the treatment of systemic mycoses is based on immunotherapy with monoclonal antibodies. We proposed the study of the action mechanisms by which the monoclonal antibody F1.4 (mAb F1.4), generated against a glycoproteic antigen from cell wall of P. brasiliensis, in association with an antifungal drug (SMX/TMP) may have a protective effect in the treatment of experimental PCM. In this project, we analyzed the action mechanisms of mAb F1.4 and their effect on passive transference to mice infected with P. brasiliensis (Pb18). We observed in vitro an increase in the phagocytic capacity and the nitric oxide concentration induced by murine macrophages. Also, we detected a significative reduction in cell viability of yeast of P. brasiliensis and P. lutzii phagocytized. In vivo, a significant reduction in the pulmonary fungal burden was detected when mAb F1.4 were used in association with TMP/SMX, simultaneously. This reduction in CFUs was correlated with an increase in titers of cytokines IFN- γ, TNF- α and IL-17, as well as a decrease in IL-10 and IL-4 titers, suggesting a Th1 type immune response. Histopathology analysis of lung tissue indicated improvement of the infection with reduction in the number of yeasts within the granulomas, as well as organized and well-defined granulomas.
 
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Date de Libération
2024-01-20
Date de Publication
2022-12-02
 
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