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Mémoire de Maîtrise
DOI
https://doi.org/10.11606/D.42.2022.tde-18042022-145828
Document
Auteur
Nom complet
Andrelissa Gorete Castanha
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2022
Directeur
Jury
Braga, Patricia Cristina Baleeiro Beltrao (Président)
Cardoso, Alexandre Bruni
Leite, Paulo Emílio Corrêa
Lopes, Marilene Hohmuth
Titre en portugais
Investigação do papel da Microglia derivada de iPSC no Transtorno do Espectro do Autismo.
Mots-clés en portugais
astrócitos
Autismo
iPSC
microglia
modelagem de doenças
Transtorno do Espectro do Autismo
Resumé en portugais
O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento associado com elevado prejuízo funcional, onde os pacientes apresentam alterações comportamentais como movimentos repetitivos e estereotipados, déficit de comunicação e problemas de sociabilização. A prevalência mundial do TEA é muito elevada, sendo cerca de 1-2% da população mundial. O diagnóstico dos pacientes com TEA ocorre geralmente aos três anos de idade, sendo mais comum em meninos. Estudar a biologia do TEA é um desafio por conta da falta de acesso às células do sistema nervoso dos pacientes. Em 2007 foi descrita uma nova técnica capaz de reprogramar células somáticas gerando células-tronco pluripotentes (chamadas em inglês de Induced Pluripotent Stem Cells, iPSC). Nosso grupo vem realizando a modelagem do TEA idiopático in vitro através das iPSC, com a posterior diferenciação celular em células do Sistema Nervoso Central (SNC). Nossos resultados revelaram que os neurônios derivados de iPSC de pacientes com TEA tinham alterações na sinaptogênese e na conectividade. Além disso, experimentos de cocultivo com neurônios e astrócitos derivados de iPSC independentemente revelaram que astrócitos de indivíduos controles eram capazes de resgatar a morfologia e a capacidade sináptica dos neurônios derivados de pacientes com TEA idiopático. Outro achado foi o perfil neuroinflamatório dos astrócitos de pacientes com TEA, com a produção exacerbada de algumas citocinas como a IL6. Considerando ainda o perfil neuroinflamatório dos pacientes com TEA observado nos astrócitos, a proposta deste trabalho foi produzir microglias derivadas de iPSC e investigar o papel destas células no TEA. A microglia é uma célula da glia que exerce um papel preponderante responsável pelo controle imunológico do SNC, têm papel na plasticidade sináptica e na neurogênese, e na manutenção da homeostase do SNC. Considerando estas funções da microglia, o objetivo deste trabalho foi investigar os fenótipos celulares e moleculares das microglias produzidas a partir de iPSC de pacientes com TEA idiopático, em especial, o perfil de produção de citocinas. Este projeto estabeleceu o primeiro protocolo de produção de microglias derivadas de iPSC no Brasil. Nossos resultados ainda são preliminares, mas observamos que os progenitores hematopoiéticos, assim como os microgliais e microglias diferenciadas, apresentaram semelhanças na morfologia entre pacientes controles e autistas, assim como já observado entre iPSCs e NPCs, sendo necessários mais investigações para verificar o papel destas células no fenótipo do TEA.
Titre en anglais
Investigation of the role of Microglia derived from iPSC in Autism Spectrum Disorder.
Mots-clés en anglais
astrocytes
Autism
Autism Spectrum Disorder
disease modeling
iPSC
microglia
Resumé en anglais
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder associated with high functional impairment, where patients present behavioral changes such as repetitive and stereotyped movements, communication deficit, and socialization problems. The worldwide prevalence of ASD is very high, being around 1-2% of the world population. The diagnosis of patients with ASD usually occurs at the age of three, being more common in boys. Studying the biology of TEA is a challenge due to the lack of access to cells in the nervous system of patients. In 2007, a new technique capable of reprogramming somatic cells, generating pluripotent stem cells (in English called Induced Pluripotent Stem Cells, iPSC) was described. Our group has been carrying out the modeling of idiopathic TEA in vitro through iPSC, with subsequent cell differentiation in Central Nervous System (CNS) cells. Our results revealed that iPSC-derived neurons from patients with ASD had alterations in synaptogenesis and connectivity. Furthermore, co-culture experiments with iPSC-derived neurons and astrocytes independently revealed that astrocytes from control subjects were able to rescue the morphology and synaptic capacity of neurons derived from patients with idiopathic ASD. Another finding was the neuroinflammatory profile of astrocytes from patients with ASD, with the exacerbated production of some cytokines such as IL6. Also considering the neuroinflammatory profile of patients with ASD observed in astrocytes, the purpose of this work was to produce microglia derived from iPSC and investigate the role of these cells in ASD. Microglia is a glial cell that plays a preponderant role in the immune control of the CNS, plays a role in synaptic plasticity and neurogenesis, and the maintenance of CNS homeostasis. Considering these functions of microglia, this work aimed to investigate the cellular and molecular phenotypes of microglia produced from iPSC of patients with idiopathic ASD, in particular, the profile of cytokine production. This project established the first protocol for the production of microglia derived from iPSC in Brazil. Our results are still preliminary, but we observed that hematopoietic progenitors, as well as microglial and differentiated microglia, showed similarities in morphology between control and autistic patients, as already observed between iPSCs and NPCs, requiring further investigation to verify the role of these cells in the TEA phenotype.
 
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Date de Libération
2026-02-09
Date de Publication
2022-12-02
 
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