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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2020.tde-12012022-121242
Documento
Autor
Nombre completo
Bruna Prati
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2020
Director
Tribunal
Pierulivo, Enrique Mario Boccardo (Presidente)
Aps, Luana Raposo de Melo Moraes
Campa, Ana
Ventura, Armando Morais
Título en portugués
O papel da proteína trex1na tumorigenese em células infectadas pelo Papilomavírus humano.
Palabras clave en portugués
Câncer do colo do útero
HPV
TREX1
Tumorigênese
Resumen en portugués
Os papilomavírus humanos (HPV) são vírus de DNA que infectam epitélios em regiões anatômicas especificas. Alguns tipos de HPV, denominados de alto risco oncogenico, tem associacao etiologica com o câncer do colo do útero. Esses virus expressam dois oncogenes, E6 e E7, que interagem com vários fatores celulares, alterando o ciclo celular, o programa de diferenciação dessas células e evadindo as vias de sinalização do sistema imunológico do hospedeiro. A nuclease TREX1 desempenha um papel importante no reparo do DNA e na resposta imune inata da célula ao eliminar o acumulo de DNA nos compartimentos intracelulares e reprimindo a ativação da resposta inflamatória, além de estar envolvida na modulação da atividade antiviral e morte celular programada. Observamos um aumento de TREX1 em linhagens celulares derivadas de tumores da cérvice uterina positivas para HPV (HeLa e SiHa), em culturas organotípicas estabelecidas a partir de queratinócitos que expressam os genes de E6 e E7 do HPV 16 ou transfectadas com o genoma completo do HPV16 e HPV18. Interessantemente, o silenciamento de TREX1 em células derivadas de tumores da cérvice uterina reduziu a viabilidade e a capacidade de formação de colônias em ensaio clonogênico e em soft-ágar das linhagens HeLa, SiHa e C33A. Além disso, HeLa e SiHa exibem uma regulação positiva de p53 e caspase 3 paralela à regulação negativa nos níveis de proteínas associadas à proliferação celular (PCNA, ciclina A, D e CHK2) e ao acúmulo de células em sub G1, após o silenciamento de TREX1. E ainda, queratinócitos expressando E7 do HPV16 apresentam uma maior redução da viabilidade após o silenciamento de TREX1. Observarmos diferenças na expressão de genes envolvidos na via de toll-like receptor com a presença de E6 e E7 do HPV16 em QPH silenciados para TREX1. Finalmente, em amostras cervicais e em bancos de dados TREX1 está regulado positivamente, correlacionando-se com a progressão da lesão durante o processo de carcinogênese.
Título en inglés
The role of the TREX1 protein in tumorigenesis in cells infected with human papillomavirus.
Palabras clave en inglés
Cervical cancer
HPV
TREX1
Tumorigenesis
Resumen en inglés
Human papillomaviruses (HPV) are DNA viruses that infect epithelia in specific anatomical regions. Some types of HPV, called high oncogenic risk, have an etiological association with cervical cancer. These viruses express two oncogenes, E6 and E7, which interact with various cellular factors, altering either the cell cycle, differentiation program of these cells and evading as signaling pathways of the host's immune system. A TREX1 nuclease plays an important role in DNA repair and also imune response of the cell by eliminating the accumulating DNA in the intracellular compartments and suppressing the activation of the inflammatory response, besides to being involved in the modulation of antiviral activity and programmed cell death. We observed an TREX1 increase on cell lines derived from cervical cancer positive for HPV (HeLa and SiHa), in organotypic cultures associated with queries of genes expressed in the HPV 16 E6 and E7 genes transfected with the complete HPV16 and HPV18 genome. Interestingly, the silencing of TREX1 in cells derived from tumors of uterine cervices reduces the viability and the capacity of colony formation in clonogenic and soft-agar assays of the HeLa, SiHa and C33A strains. In addition, HeLa and SiHa exhibit a positive change in p53 and caspase 3 parallel to the negative reduction in the levels of protein related to cell proliferation (PCNA, cyclin A, D and CHK2) and to the increase in cells in sub G1, after TREX1 silencing. Even so, the express orders for E7 the HPV show a greater reduction in viability after silencing the TREX1. Observe differences in the expression of genes involved the toll-like receptor pathway with the presence of E6 and E7 from HPV16 in PHK silencing of TREX1. Finally, in cervical samples and in databases, TREX1 is positively regulated, correlating with the progress of the lesion during the process of carcinogenesis.
 
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Fecha de Liberación
2024-01-12
Fecha de Publicación
2022-01-13
 
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