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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.42.2016.tde-10052016-095616
Documento
Autor
Nome completo
Roger David Castillo Arteaga
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2016
Orientador
Banca examinadora
Maldonado, Gabriel Padilla (Presidente)
Koyama, Fernanda Christtanini
Lotufo, Leticia Veras Costa
Título em português
Caracterização dos mecanismos de resistência ao antibiótico antitumoral cosmomicina D.
Palavras-chave em português
Streptomyces
Clonagem
Cosmomicina D
Doxorubicina
Expressão heteróloga
Resistência
Resumo em português
O gênero Streptomyces tem sido estudado nas últimas décadas, pela sua capacidade de produzir vários produtos naturais bioativos. Os microrganismos produtores de antibióticos exigem um ou mais mecanismos de resistência durante a produção destes. Streptomyces olindensis DAUFPE 5622 produz o antitumoral cosmomicina D que faz parte da família das antraciclinas. Neste estudo, se apresenta um modelo de resistência que é expresso conjuntamente com a biossíntese do antibiótico. Os três mecanismos incluem uma bomba de efluxo, um mecanismo enzimático envolvido na resposta a espécies reativas de oxigênio, e um mecanismo envolvido no reparo do DNA, pela ação da proteína homóloga UvrA. Os genes de resistência de S. olindensis foram clonados e expressos em S. albus, contendo o plasmídeo de expressão PEM4A com o promotor constitutivo ermE*p. Avaliou-se a capacidade de resistência à diferentes concentrações das antraciclinas cosmomicina D e doxorubicina. A expressão de cada um dos mecanismos de resistência incrementou a resposta às antraciclinas.
Título em inglês
Characterization of self-resistance mechanisms to the antitumoral cosmomycin D.
Palavras-chave em inglês
Streptomyces
Cloning
Cosmomycin D
Doxorubicin
Expression host
Self-resistance
Resumo em inglês
Streptomyces produce various bioactive natural products and possess resistance systems for these metabolites, which are co-regulated with antibiotic biosynthesis genes. Antibiotic producer microorganisms require one or more self-resistance determinants to survival during antibiotic production. Streptomyces olindensis DAUFPE 5622 produces the antitumoral Cosmomycin D, a member of the anthracycline family. In this study we show the resistance genes in Cosmomycin D biosynthetic cluster that provide self-resistance, including an ATP-dependent efflux pump, resistance to DNA damage through UvrA class IIa protein, and response to reactive oxygen species by the enzyme Glutathione peroxidase. We cloned and expressed the resistance genes from S. olindensis in , containing the expression plasmid PEM4A with the constitutive promoter ermE*p. We evaluated the capacity of resistance to different concentrations of anthracyclines Cosmomycin D and the commercial Doxorubicin. The expression of each resistance component increment the response to anthracyclines.
 
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Data de Liberação
2018-05-10
Data de Publicação
2016-05-10
 
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