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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2018.tde-06122021-112519
Document
Auteur
Nom complet
Cristina de Castro Spadari
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2018
Directeur
Jury
Ishida, Kelly (Président)
Correa, Benedito
Rodrigues, Juliany Cola Fernandes
Yagui, Carlota de Oliveira Rangel
Titre en portugais
Miltefosina como alternativa para o tratamento da criptococose: mecanismo de ação e nanopartículas de alginato como carreadores.
Mots-clés en portugais
Alginato
Antifúngicos
Criptococose
Miltefosina
Nanopartículas
Resumé en portugais
Estudos prévios apontam que a miltefosina (MFS) pode ser uma alternativa como agente antifúngico; possui amplo espectro de ação e perfil fungicida; porém apresenta alta toxicidade. O uso de sistemas carreadores de fármacos a base de alginato tem ganhado lugar ao longo da última década. Assim, o presente trabalho visa entender os efeitos fisiológicos da MFS sobre as leveduras de Cryptococcus spp.; e, também, desenvolver uma formulação da MFS em nanopartículas de alginato (MFS.Alg) e posterior avaliação da eficácia antifúngica in vitro e em modelo murino de criptococose. Nossos resultados confirmam a atividade fungicida da MFS sobre Cryptococcus spp. e, também, mostram o efeito pós-antifúngico. Os efeitos fisiológicos causados nas leveduras sugerem que a MFS aumenta a permeabilidade da membrana plasmática via interação com o ergosterol, e também afeta a membrana mitocondrial, produzindo espécies reativas de oxigênio, fragmentação e condensação do DNA, levando a morte celular via apoptose. Com o intuito de reduzir os efeitos colaterais da MFS esta foi incorporada em nanopartículas de alginato (MFS.Alg), a formulação foi padronizada e caracterizada, obtendo tamanho médio de 314,0 ± 32,6 nm, índice de polidispersão em torno de 0,30 e potencial zeta de -27,2 ± 3,01 mV. Além disso, essas nanopartículas incorporam 81,7 ± 6,64 % do fármaco e a liberação da MFS é lenta e prolongada. A grande vantagem da MFS em nanopartículas de alginato é a redução da toxicidade quando comparado com a MFS livre. A atividade antifúngica in vitro da MFS.Alg é semelhante e até 10 vezes maior quando comparado ao fármaco livre. Em contraste, no modelo de criptococose sistêmica em camundongos, tanto a MFS livre como MFS.Alg aumentam a sobrevida dos animais quando comparado com o grupo não tratado; porém, somente o tratamento com a MFS.Alg reduz a carga fúngica nos pulmões e nos cérebros. Com os dados deste trabalho conseguimos elucidar mecanismos de ação da MFS em leveduras de Cryptococcus e, também, propor o uso de nanopartículas de alginato com MFS incorporada como uma potencial alternativa para tratamento da criptococose.
Titre en anglais
Miltefosine as an alternative for the treatment of cryptococcosis: action mechanism and alginate nanoparticles as carriers.
Mots-clés en anglais
Alginate
Antifungals
Cryptococcosis
Miltefosine
Nanoparticles
Resumé en anglais
Biomedical Sciences, University of São Paulo, São Paulo. Previous studies indicate that miltefosine (hexadecylphosphocholine, MFS) may be an alternative as an antifungal agent once that it has broad spectrum of action and fungicide profile; however, it presents high toxicity. The use of alginate-based drug delivery systems has been gaining ground over the last decade. Thus, the present project aims to understand the physiological effects of MFS on yeasts of Cryptococcus spp.; and develop a formulation of MFS in alginate nanoparticles (MFS.Alg) and subsequent evaluation of the antifungal efficacy in vitro and in the murine model of cryptococcosis. Our results confirm the fungicidal activity of MFS on Cryptococcus spp. and show the post-antifungal effect. Physiological effects on yeast suggest that MFS increases plasma membrane permeability through interaction with ergosterol and affects the mitochondrial membrane, producing reactive oxygen species, DNA fragmentation and condensation, leading to cell death via apoptosis. The MFS.Alg nanoparticles were standardized and characterized, having a mean size of 314.0 ± 32.6 nm, polydispersity index around 0.30 and zeta potential of -27.2 ± 3.01 mV. In addition, these nanoparticles incorporate 81.7 ± 6.64 % of the drug and the release of MFS is slow and protracted. The great advantage of MFS in alginate nanoparticles is the reduction of toxicity when compared to free MFS. The in vitro antifungal activity of MFS.Alg is similar and up to 10 times greater when compared to the free drug. In contrast, in the systemic cryptococcosis model in mice, both free MFS and MFS.Alg increase the survival of the animals when compared to the untreated group; however, only the treatment with MFS.Alg reduces the fungal load in the lungs and in the brains. With the data of this study, we elucidated the action mechanisms of MFS in Cryptococcus yeasts and also proposed the use of alginate nanoparticles with incorporated MFS as a potential alternative for the treatment of cryptococcosis.
 
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Date de Libération
2023-12-06
Date de Publication
2022-01-07
 
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