Algumas doenças monogênicas apresentam como sinal cardinal a diminuição da densidade mineral óssea (DMO), com destaque para a osteogênese imperfeita (OI), doença rara, com grande heterogeneidade genética de locus e padrões de herança distintos. Embora vários genes já tenham sido identificados associados a este fenótipo, o conhecimento de toda a arquitetura genômica responsável pelo metabolismo ósseo variações da DMO e osteoporose ainda requer estudos. A identificação de variantes responsáveis pela OI, tem implicações importantes para o aconselhamento genético, manejo de pacientes, além de possibilitar a descoberta de terapias direcionadas de maior efetividade no futuro. Este estudo tem por objetivo avaliar as características clínico-radiológicas e bases moleculares por sequenciamento de nova geração (painel de genes ou sequenciamento do exoma) de um grupo de indivíduos com diminuição da DMO. A casuística foi composta de 43 indivíduos (32 probandos) com DMO diminuída, 27 deles com diagnóstico de OI formas moderadas/graves/letais e cinco com doenças mais raras (hipofosfatasia, síndromes da osteoporose e pseudo-glioma e Stüve Wiedemann). A casuística apresentou uma distribuição semelhante entre os sexos, com idade entre 1 dia de vida até 28 anos. Foram identificadas variantes patogênicas/provavelmente patogênicas em 24/27 (88,9%) dos indivíduos com OI e em todos os outros probandos com os diagnósticos adicionais incluídos, oito delas não reportadas na literatura. Dentre as variantes identificadas nos pacientes com OI, 17 (71%) apresentam variantes causativas em COL1A1 /COL1A2 e sete (29%), variantes em genes relacionados a formas recessivas de OI, havendo consanguinidade declarada em quatro dentre as cinco famílias com variantes em homozigose. Nos indivíduos com OI tipo II, as variantes foram identificadas majoritariamente em COL1A2. Dentre as variantes em genes associados a formas recessivas, destaca-se a variante missense identificada em CRTAP em dois indivíduos, previamente reportada na literatura brasileira como de significado incerto. Nos casos inconclusivos não foram identificadas variantes em genes pertencentes a vias de sinalização Wnt e RANKL. Na associação genótipo-fenótipo, observou se que a presença de escleras azuladas/acinzentadas e dentinogênese imperfeita eram estatisticamente mais prevalentes nos indivíduos com variantes nos genes COL1A1 /COL1A2 comparados com aqueles que apresentavam as formas recessivas de OI. Na população brasileira, os dados conjuntos deste estudo com os obtidos na literatura, apontam para os genes FKBP10 e CRTAP como sendo os mais prevalentes, com destaque para a variante p.Leu52Pro em CRTAP , previamente descrita e classificada como de significado incerto e que, com este estudo, foi reclassificada como provavelmente patogênica. Os dados obtidos mostram que a positividade do teste molecular é alta para este grupo de doenças monogênicas com baixa DMO, compatível com os dados da literatura, e amplia as variantes associadas a estes fenótipos, incluindo aquelas presentes nos genes associados a formas recessivas de OI que são menos conhecidas globalmente pela raridade deste grupo. Dentre os indivíduos com outros diagnósticos de doenças com baixa densidade óssea, destaca-se a síndrome de Stüve Wiedemann pela raridade, gravidade do quadro e a presença da variante do tipo deleção (éxons 15 a 20) em homozigose em LIFR, a mesma alteração já encontrada em outro indivíduo da população brasileira, sugerindo um efeito fundador.

Some monogenic diseases have, as a cardinal sign, decreased bone mineral density (BMD), particularly osteogenesis imperfecta (OI), a rare disease with great locus genetic heterogeneity and distinct patterns of inheritance. Although several genes have already been identified associated with this phenotype, knowledge of the entire genomic architecture responsible for bone metabolism, BMD variations and osteoporosis still requires further studies. The identification of variants responsible for OI has important implications for genetic counseling, patient management, in addition to enabling the discovery of targeted therapies, with greater effectiveness in the future. This study aims to evaluate the clinical-radiological characteristics and molecular basis by next-generation sequencing (targeted gene panel or exome sequencing) of a group of individuals with decreased BMD. The cohort consisted of 43 individuals (32 probands) with reduced BMD, 27 of them diagnosed with moderate/severe/lethal forms of OI and five with rarer diseases (hypophosphatasia, osteoporosis and pseudo-glioma and Stüve-Wiedemann syndromes). The cohort showed a similar distribution between genders, with an age ranging from 1 day of life up to 28 years. Pathogenic/probably pathogenic variants were identified in 24/27 (88.9%) of the individuals with OI and in all the other included probands with the additional diagnoses, eight of these variants not reported in the literature. Among the variants identified in patients with OI, 17 (71%) were in COL1A1 /COL1A2 and seven (29%) variants in genes related to recessive forms of OI, with consanguinity declared in four of the five families with homozygous variants. In individuals with OI type II, the variants were mostly identified in COL1A2. Among the variants in genes associated with recessive forms, the missense variant identified in CRTAP in two individuals stands out, previously reported in the Brazilian literature as of uncertain significance. In inconclusive cases, no variants were identified in genes belonging to Wnt and RANKL signaling pathways. In the genotype-phenotype correlation, it was observed that the presence of bluish/gray sclera and dentinogenesis imperfecta were statistically more prevalent in individuals with variants in the COL1A1/COL1A2 genes compared to those who presented the recessive forms of OI. In the Brazilian population, the combined data of this study with those obtained in the literature, point toward FKBP10 and CRTAP as being the most prevalent genes, with emphasis on the p.Leu52Pro variant in CRTAP, previously described and classified as of uncertain significance and which, with this study, was reclassified as probably pathogenic. The data obtained show that the positivity of the molecular test is high for this group of monogenic diseases with low BMD, compatible with the literature data, and expands the variants associated with these phenotypes, including those present in the genes associated with recessive forms of OI that are less known globally due to the rarity of this group. Among individuals with other diagnoses of diseases with low bone density, Stüve-Wiedemann syndrome stands out due to its rarity, severity of the condition and the presence of the homozygous deletion-type variant (exons 15 to 20) in LIFR, the same alteration already found in another individual in the Brazilian population, suggesting a founder effect.