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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.41.2011.tde-27042011-131503
Document
Author
Full name
Cláudia Emanuele Carvalho de Sousa
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2011
Supervisor
Committee
Markus, Regina Pekelmann (President)
Cunha, Thiago Mattar
Souza, Alexandre Denadai
Title in Portuguese
Caracterização do eixo imune-pineal: mecanismo de ação do controle da função pineal pela citocina pró-inflamatória TNF
Keywords in Portuguese
Glândula pineal
NFKB
TNF
TNF-R1
Abstract in Portuguese
O TNF atua diretamente sobre a pineal inibindo a via biossintética da melatonina. De forma semelhante o LPS, potente ativador da resposta imune inata, tem efeito inibitório sobre a produção de melatonina e seu precursor. A supressão da síntese noturna de melatonina é admitida de forma a permitir a montagem da resposta inflamatória, tanto durante o dia como à noite. Dados do grupo tem demonstrado que o NFKB é um fator constitutivamente expresso na glândula pineal e que o ritmo diário de translocação pode ser determinante para o início da síntese de melatonina. A inibição de sua ativação potencia a síntese de melatonina enquanto que fatores que classicamente promovem a sua ativação inibem esta produção. Nesta dissertação, verificamos as moléculas envolvidas no reconhecimento e na de sinalização desta citocina na pineal. Demonstramos que a pineal está apta a responder ao TNF, células gliais da pineal e as células secretoras, os pinealócitos, expressam constitutivamente o receptor TNF-R1. O TNF promove a translocação nuclear dos dímeros p50/p50 e p50/RelA do NFKB em glândulas pineais em cultura. Confirmamos a ativação desta via em pinealócitos pela análise da proteína inibitória IKB. Vimos que a ativação desse fator é essencial para expressão da iNOS e a produção de NO induzida por TNF em pinealócitos isolados. Além disso, mostramos que o TNF promove a redução da expressão do receptor TNF-R1 na membrana de pinealócitos. Em resumo, mostramos neste trabalho que a pineal está instrumentalizada a responder ao TNF, e que os pinealócitos são alvos diretos para o seu reconhecimento. Confirmamos a relevância do fator NFKB na resposta da pineal em situações de injúria, ampliando o conceito de que a pineal está apta a detectar moléculas do processo inflamatório.
Title in English
Characterization of immune pineal axis: mechanism of action of the control of pineal function by pro-inflammatory cytokine TNF
Keywords in English
NFKB
Pineal gland
TNF
TNF-R1
Abstract in English
TNF acts directly on the pineal gland by inhibiting the biosynthesis of melatonin. Similarly, LPS, a potent activator of the innate immune response has an inhibitory effect on the production of melatonin and its precursor. The suppression of nocturnal melatonin synthesis is admitted to allow the full mounting of the inflammatory response both during the day and night. Data from our laboratory have shown that the NFKB is constitutively expressed in the pineal gland and that the daily rate of translocation can be determinant for the onset of melatonin synthesis. Inhibition of their activation potentiates melatonin synthesis whereas factors that promote its activation classically inhibit this production. In this dissertation we find the molecules involved in recognition and signaling of this cytokine in the pineal. We demonstrated that the pineal is responsive to TNF, the pineal glial cells and secretory cells, the pinealocytes, constitutively express the TNF-R1. TNF promotes nuclear translocation of p50/RelA and p50/p50 NFKB dimers in the pineal glands in culture. We confirmed the activation of this pathway in pinealocytes by analyzing the inhibitory protein IKB. We have seen that the activation of this factor is essential for iNOS expression and NO production induced by TNF in isolated pinealocytes. Furthermore we show that TNF promotes the reduction of the expression of TNF-R1 receptor on the membrane of pinealocytes. In summary, we show here that the pineal is instrumented to respond to TNF and that the pinealocytes are direct targets for its recognition. We confirm the relevance of NFKB in the pineal response in situations of injury extending the concept that the pineal is able to detect molecules in the inflammatory process and respond accordingly.
 
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Dissertacao.pdf (3.07 Mbytes)
Publishing Date
2011-09-09
 
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