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Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.41.2017.tde-20122016-090151
Documento
Autor
Nombre completo
Rodrigo Atique Ferraz de Toledo
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2016
Director
Tribunal
Bueno, Maria Rita dos Santos e Passos (Presidente)
Acevedo, Ana Carolina
Bertola, Débora Romeo
Ceide, Roseli Maria Zechi
Mingroni Netto, Regina Celia
Título en portugués
Identificação e análise funcional de mutação associadas às craniossinostoses
Palabras clave en portugués
Craniossinostose
NGS
Resumen en portugués
As craniossinostoses são malformações craniofaciais caracterizadas pelo fechamento precoce de uma ou mais suturas cranianas. Elas são doenças congênitas e são causadas por mutações em diversos genes devido ao grande número de vias envolvidas na formação e manutenção das suturas cranianas. Embora mutações em 53 genes já tenham sido descritas o conhecimento da genética e da patofisiologia das craniossinostoses ainda é incompleto. Nesse trabalho tivemos como objetivo a identificação de novas mutações associadas às craniossinostoses bem como o aprofundamento do conhecimento sobre a atuação dessas mutações em células humanas por meio de estudos funcionais. Para identificarmos novas mutações utilizamos metodologias de sequenciamento em larga escala conhecidas como sequenciamento de noiva geração (NGS). Identificamos a mutação causal em uma paciente proveniente de um casamento consanguíneo portadora da síndrome de Raine (p.P496L em FAM20C). Também delimitamos a poucas mutações candidatas outros onze casos atípicos de craniossinostose. Por fim estudamos os efeitos de diferentes FGFs sobre o comportamento de células com a mutação mais comum causadora da S. de Apert, p.S252W em FGFR2. Descobrimos que os FGFs10 e 19 têm ações distintas sobre o perfil transcricional e sobre a taxa de proliferação de células mutantes. Também descobrimos que as células tronco mesenquimais e as células fibroblastóides têm comportamentos distintos ao serem tratadas com FGF19. Os resultados aqui apresentados serão de grande serventia para o melhor delineamento da biologia das suturas cranianas e da patofisiologia das craniossinostoses
Título en inglés
Identification and functional analysis of mutations associated with craniosynostosis
Palabras clave en inglés
Craniosynostosis
NGS
Resumen en inglés
Craniosynostosis are craniofacial malformations defined by early closure of the cranial sutures. They are congenital diseases caused by mutations in several genes due to the diversity of pathways involved in the development and maintenance of the cranial sutures. Even though 53 genes have already been linked to various forms of craniosynostosis, the knowledge about the genetics and pathophysiology is incomplete. In this work we aimed to identify new mutations associated with craniosynostosis as well as to further the knowledge of how those mutations act in human cells. To identify new variants associated with craniosynostosis we used large scale sequencing techniques known as next generation sequencing (NGS). We were able to identify the causal mutation in one patient from a consanguineous marriage with Raine syndrome (p.P496L in FAM20C). We also were able to elect candidate mutations in other eleven cases of atypical craniosynostosis. Lastly, we studied the effects of different FGFs over the behavior of human cells harboring the most common Apert syndrome mutation, p.S252W in FGFR2. We discovered that FGFs 10 and 19 have different effects over the transcriptional profile and proliferation rate of mutant cells. We also found that FGF19 have opposite effects in mesenchymal stem cells and fibroblastoid cells osteogenic differentiation. The results shown here will be of great service to better understand the biology of cranial suture and the pathophysiology of craniosynostosis
 
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Fecha de Publicación
2017-01-12
 
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