O continente Americano foi povoado há aproximadamente 15.000 anos, e rapidamente os primeiros nativos americanos se dispersaram da América do Norte à América do Sul, passando por uma variedade de ecorregiões distintas, entre elas, a floresta tropical amazônica e as terras altas andinas. Ambas as regiões apresentam desafios para a subsistência humana. A floresta amazônica é úmida e apresenta baixa penetração solar, elevados índices de patógenos e agentes transmissores, bem como períodos de escassez de alimento humano, ao passo que as terras altas andinas são caracterizadas pela baixa concentração disponível de oxigênio, frio intenso e maior intensidade de radiação UV. Desta forma, as populações nativas nessas ecorregiões poderiam possuir variantes genéticas que favoreceram sua subsistência nestes ambientes, frente aos desafios mencionados. A fim de avaliar a influência da seleção natural nestes ambientes, utilizamos 285 indivíduos nativos sul americanos (222 terras baixas e 63 terras altas). Para detecção de seleção positiva utilizamos métodos baseados em haplótipos, como iHS e XP-EHH, ou baseados na diferenciação populacional via Fst, como PBS. Adicionalmente, utilizamos os resultados dos testes de seleção para aplicar testes de enriquecimento gênico, análise de eQTL in silico, anotação funcional dos genes candidatos, simulações demográficas, e realizamos uma metanálise dos resultados já publicados referentes às populações nativas de floresta tropical de diversos continentes. Como resultado, na região amazônica, identificamos genes e vias de sinalização candidatas relacionadas ao metabolismo energético, vias cardiovasculares, defesa imunológica e comportamento Novelty seeking. Na região andina, identificamos genes candidatos com funções essenciais ao metabolismo em situações de estresse promovida pela hipóxia, mostrando que os nativos andinos parecem apresentar vias alternativas de adaptação ao altiplano quando comparados com outras populações de altitude dos demais continentes. O presente trabalho apresenta dados inéditos relativos à adaptação dos nativos americanos a duas importantes ecorregiões no continente, evidenciando que rotas metabólicas antes importantes para a exploração e sobrevivência ao ambiente, hoje apresentam grande impacto no perfil epidemiológico dessas populações.

The American continent was peopled approximately 15,000 years ago.he first Native Americans quickly spread out from North to South America, passing through various distinct ecoregions, including the Amazon rainforest and the Andean highlands. Both regions present challenges to human livelihood. The Amazon rainforest is humid with low solar penetration, high pathogenicity, and periods of scarcity of human food. On the other hand, Andean highlands are known for their low oxygen concentration, intense cold, and high UV radiation intensity. Therefore, native populations from such environments could have genetic variants that favored their subsistence in these enco.. To assess the influence of natural selection in these ecorregions, we used 285 Native South American individuals (222 from lowlands and 63 from highlands). To detect positive selection, we applied either haplotype-based methods, such as iHS and XP-EHH, or methods based on population differentiation via Fst, such as PBS. Furthermore, we used the results of the selection tests to apply gene enrichment tests, in silico eQTL analysis, functional annotation of the candidate genes, demographic simulations, and we carried out a metanalysis from already published data on native populations from tropical forests of different continents. As a result, in the Amazon region, we identified candidate genes and signaling pathways related to energy metabolism, cardiovascular pathways, immune defense, and novelty seeking behavior. In the Andean region, we have identified candidate genes with essential functions to metabolism in stress situations promoted by hypoxia, showing that Andean natives seem to have alternative ways for adapting to the altiplano when compared to other altitude populations from distinct continents. The present work reveals unprecedented data related to the adaptation of Native Americans to two leading ecoregions in the continent, showing that metabolic routes that were previously important to the environment exploration and survival, today play a big role in the epidemiological profile of these populations.