Deficiência intelectual é uma condição heterogênea e complexa, diagnosticada em 1-3% da população mundial. Desequilíbrios cromossômicos e variações no número de cópias (CNVs) são as causas mais frequentes de DI e, até recentemente, a maior parte desse desequilíbrio era averiguado por análises citogenéticas convencionais. Antes da utilização de microarrays cromossômicos (CMA), a causa etiológica da DI ainda permanecia desconhecida em ~60% dos pacientes. A aplicação de CMA tem revolucionado o diagnóstico da DI e de muitas outras doenças congênitas, permitindo explicar a etiologia molecular de parte da DI através da identificação de CNVs patogênicas. Nos países desenvolvidos, CMA é considerado como primeiro teste para avaliar pacientes com múltiplas anomalias congênitas, DI e/ou autismo. Contudo, nos países em desenvolvimento, a detecção de alterações ainda é feita principalmente por métodos citogenéticos convencionais. O objetivo desse estudo foi identificar, através do uso de SNP arrays, o espectro de anomalias cromossômicas presente em uma amostra de 40 pacientes com DI idiopática moderada e grave, apresentando ou não aspectos dismórficos e anomalias congênitas. Em especial, essa coorte de pacientes, em sua maioria (~2/3), não havia sido previamente cariotipada. Embora mundialmente desde 2010 a recomendação seja de realizar arrays antes de cariótipo, a maioria dos pacientes relatados em estudos já havia sido cariotipada antes de array ser oferecido a eles como teste. Foram identificadas alterações raras em 18 pacientes (45%). Em 12 (30%) desses Pacientes, as CNVs eram sabidamente patogênicas; esta taxa diagnóstica está muito acima da taxa de detecção reportada na literatura (~20%) e possíveis causas desta discrepância são discutidas. Outros 6 Pacientes (15%) apresentaram variantes raras de significado incerto (variants of unknown significance - VUS). Um aspecto adicional investigado foram os mecanismos envolvidos na formação de alguns dos rearranjos estruturais; enquanto nosso foco inicial era o uso de arrays para detecção de CNVs, se tornou evidente no decorrer do projeto que o padrão dos SNPs obtido nos arrays revelava, a partir do DNA, informação valiosa sobre a estrutura dos cromossomos e a composição heterogênea de células em uma amostra (mosaicismo). Esses resultados são discutidos em detalhes em duas situações: (1) A descrição de uma deleção terminal 1p36, associada a dissomia uniparental (UPD) em mosaico de segmentos de 1pter de diferentes tamanhos. Sugerimos que essa composição reflita eventos recorrentes de captura de telômero, embora processo similar nunca tenha sido descrito, e propomos um possível mecanismo responsável por originar esse desequilíbrio complexo. (2) Três dos nossos pacientes apresentam 4 cópias ou uma combinação de 3-4 cópias de segmentos proximais, na maior parte superpostos, de 15q11q13. Possíveis mecanismos de origem desses rearranjos são discutidos

Intellectual disability (ID) is a complex and heterogeneous condition affecting about 1-3% of the general population. Chromosomal imbalances and copy-number variations (CNVs) have been recognized as the most frequent causes of ID and, until recently, most of these imbalances were diagnosed by cytogenetic analysis. Before the application of microarray analysis (CMA), the underlying cause of ID remains unknown in ~60% of patients. The use of CMA has revolutionized the diagnosis of ID and several other congenital disorders, and have made it possible to identify pathogenic CNVs that could explain the molecular etiology of ID. In developed countries, CMA is considered the first-tier technique for the analysis of patients with multiple congenital anomalies, ID, and/or autism spectrum disorders. However, in developing nations, detection of alterations is still performed mainly by conventional cytogenetic techniques. The aim of this study was identifying, using a high-density resolution SNP microarray, chromosomal imbalances in a total of 40 patients presented with moderate-to-severe ID, associated or not with dysmorphic features and congenital anomalies. Particularly, most of the patients in the cohort (~2/3) was not karyotyped previously. Although CMA has been recommended as the first-tier test since 2010 all over the world, the majority of the patients in the reported studies were karyotyped before CMA was offered as a diagnostic test. Rare CNVs were detected in 18 patients (45%). Among those patients, 12 (30%) carried pathogenic CNVs. This yield is much higher than reported in the literature (~20%), and possible causes for this discrepancy are discussed. Six patients (15%) carried variant of unknown significance (VUS). Furthermore, mechanisms involved in structural rearrangements found in some patients were investigated. Even though the main focus of this dissertation was the detection of CNVs using high resolution SNP arrays, throughout the course of this project it was clear that the SNP patterns found could reveal crucial information about the structure of chromosomes and the heterogeneous composition of cells (mosaicism). Those results are discussed in detail in two situations: (1) One description of a terminal 1p36 deletion, associated with mosaic uniparental disomy (UPD) of different sized 1pter segments. We hypothesized that this composition reflects recurrent telomere capture events, although a similar process has never been described so far, and proposed a possible mechanism responsible for originating this complex imbalance. (2) Three of our patients carried four copies or a four-three copies-combination of a proximal, partially overlapping, 15q11q13 segment. Possible mechanisms responsible for this complex rearrangement are discussed