A síndrome de Rothmund-Thomson é uma genodermatose rara, caracterizada por lesões cutâneas que surgem nos primeiros meses de vida, frequentemente com evolução para poiquilodermia, a ocorrência de cabelos e sobrancelhas esparsos, catarata e anormalidades esqueléticas. Além disso, a doença possui sinais que se assemelham a um envelhecimento prematuro. Inicialmente, a síndrome esteve associada a variantes bialélicas nos genes RECQL4 e ANAPC1. Recentemente, o gene CRIPT também foi associado ao espectro da síndrome, destacando a complexidade e heterogeneidade da doença. Foram estudados 14 probandos com diagnóstico clínico de síndrome de Rothmund-Thomson, sendo que seis apresentaram variantes patogênicas em RECQL4. O trabalho focou nos oito probandos adicionais (incluindo um feto afetado), que apresentavam um fenótipo mais acentuado e bastante similar entre si, e ausência de variantes patogênicas em RECQL4 e ANAPC1. Análises genômicas revelaram variantes em heterozigose composta no gene DNA2, sendo uma variante intrônica profunda de splicing (c.588-2214A>G) em trans com variantes de perda de função. A variante intrônica é compartilhada por todos os pacientes, indicando um provável efeito fundador. Ensaios funcionais indicaram uma redução dos níveis da proteína com prejuízo no reparo de quebras de fita dupla de DNA em células de um afetado. A proteína DNA2 é essencial para a replicação e reparo do DNA, incluindo na recombinação homóloga, analogamente à RECQL4, embora suas funções sejam distintas. Variantes bialélicas no DNA2 já haviam sido previamente associadas ao nanismo primordial osteodisplásico microcefálico. Apesar dos indivíduos reportados apresentarem um padrão de crescimento semelhante, a presença de poiquilodermia e anomalias oculares é única. Outros achados clínicos como microcefalia, catarata congênita e alterações endócrinas distinguem este subgrupo daqueles com alterações em RECQL4, ANAPC1 e CRIPT. Deste modo, o trabalho ampliou o espectro fenotípico das alterações associadas do DNA2, incorporando características clínicas da síndrome de Rothmund-Thomson e a heterogeneidade genética da própria doença. Embora o mecanismo fisiopatológico completo e uma clara correlação genótipo-fenótipo não possam ser definitivamente estabelecidos neste momento, especula-se que um prejuízo parcial no reparo e manutenção do DNA com uma atividade residual do alelo com a variante de splicing poderia ser responsável por parte das manifestações clínicas e suas diferenças em relação a outros fenótipos relacionados.

The Rothmund-Thomson syndrome is a rare genodermatosis characterized by skin lesions that appear in the first months of life, often progressing to poikiloderma. Features also include sparse hair and eyebrows, cataract, and skeletal abnormalities. Moreover, the condition presents signs similar to premature aging. Initially, the syndrome was linked to biallelic variants in the RECQL4 and ANAPC1 genes. Recently, the CRIPT gene has also been associated with the syndrome's spectrum, underscoring the disease's complexity and heterogeneity. Fourteen probands with a clinical diagnosis of Rothmund-Thomson syndrome were studied, with six displaying pathogenic variants in RECQL4. This research focused on the eight additional probands (including one affected fetus) who exhibited a more pronounced and similar phenotype among them, and lacked pathogenic variants in RECQL4 and ANAPC1. Genomic analyses identified compound heterozygous variants in the DNA2 gene, one being a deep intronic splicing variant (c.588-2214A>G) in trans with loss-of-function variants. This intronic variant is shared by all patients, suggesting a likely founder effect. Functional assays showed a reduction in protein levels, affecting the repair of DNA double-strand breaks in cells from an affected individual. The DNA2 protein is vital for DNA replication and repair, including homologous recombination, similar to RECQL4, though their roles differ. Biallelic variants in DNA2 had previously been linked to microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism. Although the reported individuals show a similar growth pattern, the presence of poikiloderma and ocular anomalies is unique. Other clinical findings, such as microcephaly, congenital cataract and endocrine changes distinguish this subgroup from those with mutations in RECQL4, ANAPC1 and CRIPT. Thus, this study broadened the phenotypic spectrum of DNA2-related changes, incorporating clinical features of Rothmund-Thomson syndrome and the disease's genetic heterogeneity. Although the complete pathophysiological mechanism and a clear genotype-phenotype correlation cannot be definitively established at this time, it is speculated that a partial impairment in DNA repair and maintenance with residual activity of the allele with the splicing variant might account for part of the clinical manifestations and their differences compared to other related phenotypes.