A perda auditiva é um defeito sensorial frequente na população mundial. Quando hereditária, pode ter herança autossômica dominante ou recessiva, ligada ao cromossomo X ou mitocondrial. Já foram mapeados 67 lócus e já foram identificados 47 genes relacionados com a surdez de herança autossômica dominante, sendo esse um mecanismo de transmissão que ocorre em cerca de 20-30% dos casos genéticos. Esse estudo teve como objetivo investigar a frequência e origem da mutação c.2090T>G p.Leu697Trp no gene MYO3A, identificada no Laboratório de Genética Humana - LGH do IBUSP e recentemente descrita na literatura como responsável por quadro de perda auditiva não sindrômica de herança autossômica dominante, em famílias brasileiras com perda auditiva de herança autossômica dominante. Esse estudo teve ainda como objetivo identificar os genes e mutações correspondentes que explicam a perda auditiva não sindrômica de herança autossômica dominante em duas grandes famílias também em estudo no LGH- IBUSP. Em relação à mutação c.2090T>G p.Leu697Trp no gene MYO3A, a sua triagem em uma coleção de 101 probandos de famílias com surdez de herança dominante revelou a presença da mutação c.2090T>G em mais três famílias, além das duas originalmente descritas no laboratório. Concluímos que a mutação explicou cerca de 3% dos casos de surdez de herança dominante investigados e que ela tem papel importante na causa de perda auditiva de herança dominante entre famílias brasileiras, o que justifica sua investigação em famílias similares em relação ao fenótipo e mecanismo de transmissão. Análises adicionais, realizadas pela equipe do laboratório, de identidade por descendência (IBD), revelaram um coeficiente de parentesco equivalente a primos de 2º grau entre os indivíduos afetados das cinco famílias, o que indica parentesco próximo entre elas e provável origem comum da mutação. A idade da mutação (idade do ancestral comum mais recente) foi estimada por volta de 27,4 gerações, o que equivale a aproximadamente 675 anos atrás (IC: 350-1325). Abordagens de estudo ancestralidade local revelaram que a região em que a mutação está localizada tem ancestralidade europeia. Embora não seja possível estimar se a mutação surgiu na Europa ou no Brasil em um indivíduo de origem europeia, a identificação da mesma alteração em um indivíduo com perda auditiva na Holanda, por meio do banco de dados LOVD, sugere que a mutação pode ter surgido no continente europeu e sido introduzida durante a ocupação holandesa no nordeste brasileiro no século XVII (1624-1654). Em relação a uma das famílias dentre as quais buscamos identificar a causa genética de perda auditiva por meio do sequenciamento massivo paralelo do exoma, foi identificada a mutação c.689C>T p.Ala230Val no gene MYO7A já descrita como causa genética da surdez. O gene MYO7A já era conhecido por sua relação com mutações causativas de surdez sindrômica (síndrome de Usher) e não sindrômica, de herança recessiva e dominante. Seu produto atua na manutenção da estrutura e função dos estereocílios das células ciliadas da cóclea. Em relação a uma segunda família estudada, identificamos após estudos de ligação e filtragem dos exomas dos indivíduos afetados, quatro variantes candidatas, presentes no braço curto do cromossomo 6, (c.1350dupC p.Phe450fs no gene TRIM38; c.1556G>A p.Arg519Gln no gene WDR46; c.1877C>T p.Pro626Leu no gene RAB44; c.6862C>A p.Pro2288Thr no gene DST). O estudo de segregação das variantes na família revelou a sua presença em 14 dos 16 indivíduos afetados. No entanto, nenhuma das quatro alterações pode ser considerada causativa na família, uma vez que vários indivíduos não afetados as possuem. Nossos resultados sugerem heterogeneidade genética na origem da perda auditiva da família ou a presença de uma variante em região não exônica, como causa da deficiência auditiva. Embora não tenha sido identificada a causa molecular de perda auditiva em uma das duas famílias, o sequenciamento de nova geração revelou-se globalmente uma estratégia eficiente, em nosso estudo, para a identificação da causa molecular de distúrbios com elevada heterogeneidade genética, como a perda auditiva

Hearing loss is one of the most frequent sensorial disorders in humans. When inherited, hearing loss can be autosomal dominant or recessive, X-linked or mitochondrial. Sixty-seven loci have already been mapped and 47 genes were identified as associated with autosomal dominant hearing loss, which is responsible for about 20-30% of hereditary cases. This study aimed to investigate the frequency and the origin of the c.2090T>G p.Leu697Trp mutation in MYO3A gene, identified in the Laboratory of Human Genetics - (LGH) IBUSP as related to nonsyndromic autosomal dominant hearing loss, in Brazilian families with autosomal dominant hearing loss. This study also aimed to identify the genes and corresponding mutations that explain nonsyndromic autosomal dominant hearing loss in two large families also under investigation in LGH-IBUSP. In relation to studies regarding the c.2090T>G p.Leu697Trp mutation in MYO3A gene, the screening of this mutation in a collection of 101 probands from families with autosomal dominant hearing loss revealed the presence of the mutation in four families, in addition to two families originally ascertained in the laboratory. We concluded that this mutation explained about 3% of autosomal dominant deafness cases investigated, and it plays an important role in causing autosomal dominant hearing loss among Brazilian families, which justifies its investigation in similar pedigrees concerning the phenotype and the mechanism of genetic transmission. Additional analysis, as identity by descent (IBD), performed by the Laboratory team, revealed a kinship coefficient equivalent to second cousins between the affected individuals of the five families, which indicates close relationship between them and a probable common origin for the mutation. The age of the mutation (age of the most recent common ancestor) was estimated near 27,4 generations, which is equivalent to about 675 years (CI: 350-1325). Local ancestry study approaches revealed that the region in which the mutation is located has European Ancestry. Though it is not possible to estimate whether the mutation arose in Europe or in Brazil in an individual of European origin, the identification of the same alteration in an individual with hearing loss in Netherlands, reported in the LOVD database, suggests that the mutation has arisen in Europe and has been introduced later during the Dutch occupation in the northeast region of Brazil in the 17th century (1624-1654). Regarding one of the families we aimed to identify the genetic cause of hearing loss through massive parallel sequencing of the exome, the mutation c.689C>T p.Ala230Val in MYO7A gene previously described, was identified as responsible for deafness. MYO7A gene was already known for its relation with causative mutations of syndromic (Usher syndrome) and autosomal recessive or dominant nonsyndromic deafness. Its product is crucial for the maintenance of the structure and function of the stereocilia in cochlear hair cells. In relation to the second family, after linkage studies and filtering of variants detected in exome sequencing, we identified four candidate variants to explain hearing loss, which were located in the short arm of chromosome 6 (c.1350dupC p.Phe450fs in TRIM38 gene; c.1556G>A p.Arg519Gln in WDR46 gene; c.1877C>T p.Pro626Leu in RAB44 gene; c.6862C>A p.Pro2288Thr in DST> gene). Segregation studies of these variants revealed their presence in 14 of the 16 affected individuals of the family. However, none of these alterations can be considered as causative in the family, since several non-affected individuals presented the variants. Our results suggest genetic heterogeneity in the origin of hearing loss in this family or the presence of the causative mutation in a non-exonic region, as causative of hearing loss. Though the molecular cause of hearing loss in one of the two families was not identified, next generation sequencing (NGS) revealed itself globally as an efficient strategy, in our study, for the identification of the molecular cause of diseases with an elevated degree of genetic heterogeneity, such as hearing loss