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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.39.2020.tde-13052021-140252
Document
Author
Full name
Saulo dos Santos Gil
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2020
Supervisor
Committee
Silva, Hamilton Augusto Roschel da (President)
Brum, Patricia Chakur
Cyrino, Edilson Serpeloni
Santo, Marco Aurelio
Title in Portuguese
Exercício físico atenua redução da massa livre de gordura e reverte a perda de força muscular decorrente da cirurgia bariátrica: Um ensaio clínico controlado e randomizado
Keywords in Portuguese
Atrofia muscular
Cirurgia bariatrica
Exercício
Obesidade
Abstract in Portuguese
A redução da força muscular oriunda da cirurgia bariátrica pode aumentar a morbidade e o risco de mortalidade independente da melhora nos fatores de risco para doenças cardiovasculares. É sabido que a intervenção cirúrgica reduz a massa muscular o que pode explicar, ao menos em parte, a perda de força. A massa muscular é regulada por um balanço entre síntese e degradação de proteínas (balanço proteico). Indivíduos com obesidade apresentam uma resistência anabólica que pode ser parcialmente atribuída à uma atenuada ativação da via da mTOR, aumentada atividade do proteassoma e conteúdo de células satélites e capilares reduzidos. O exercício físico é uma potencial estratégia para contrapor os efeitos adversos inerentes à cirurgia, porém as adaptações musculares nesta população ainda não estão elucidadas. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do exercício físico na massa muscular, força e funcionalidade de pacientes submetidas à cirurgia bariátrica. Ademais, foi examinado os impactos da cirurgia e do exercício em mecanismos reguladores da massa muscular. Oitenta mulheres candidatas à cirurgia bariátrica foram alocadas aleatoriamente em 2 grupos: cirurgia bariátrica (RYGB) e cirurgia bariátrica mais treinamento físico (RYGB+TF). Antes (PRE), 3 (3MESES) e 9 meses (9MESES) após a cirurgia foram avaliados a força absoluta e relativa dos membros superiores e inferiores, funcionalidade (teste de "levantar e ir" e "sentar e levantar"), composição corporal (massa gorda, massa livre de gordura total e dos membros superiores e inferiores), área de secção transversa das fibras musculares tipo I e II (ASTf), conteúdo de mionúcleos, domínio mionuclear, conteúdo de capilares (CC), número de capilares por fibra (C/Fi), número de capilares por perímetro da fibra (CFPE), conteúdo de células satélites (SC), sequenciamento do RNA mensageiro (RNA-seq) e expressão de genes e proteínas relacionadas às vias de síntese e degradação de proteínas. Ademais, um grupo controle (CTRL) composto por 20 mulheres eutróficas realizou todas as avaliações a fim de gerar valores comparativos para as possíveis modificações observadas nos grupos experimentais após o período experimental. O RYGB+TF foi submetido a um programa de exercícios físicos (aeróbio e força) durante 6 meses (iniciado 3 meses após a cirurgia), enquanto o RYGB realizou apenas o tratamento médico padrão. Os dados foram analisados por intenção de tratamento utilizando uma análise de modelos mistos para medidas repetidas. Em caso do F significante, um post hoc de Tukey foi utilizado para comparações múltiplas. Para identificar potenciais efeitos da intervenção nos parâmetros de composição corporal, a diferença absoluta entre os tempos 9MESES e PRE foi calculada em cada um dos grupos experimentais e, assim, os grupos foram comparados por um teste t de Student. Para comparar os grupos experimentais no momento 9MESES com o CTRL, os valores de ASTf, capilarização, SC, força muscular e funcionalidade de cada paciente no momento 9MESES foram transformados em escores padronizados (i.e., escore Z) com os valores de média e desvio padrão do grupo CTRL como referência. Em seguida, os valores foram comparados por meio de uma análise de variância de uma via e, em caso de F significante, um post hoc de Dunnett foi realizado para comparações múltiplas. O nível de significância adotado foi de P≤0,05. Uma redução significante da força absoluta e relativa dos membros superiores e inferiores foi observada3 meses após a cirurgia em ambos os grupos (efeito principal de tempo: P<0,05). Em contrapartida, o grupo treinado mostrou um aumento da força muscular em ambos os segmentos corporais no 9MESES em comparação ao 3MESES (todos P<0,05), enquanto o grupo não treinado não apresentou nenhuma mudança significante nesta mesma comparação (todos P<0,05). Quando comparado os grupos após à intervenção, o grupo RYGB+TF exibiu valores maiores de força absoluta em ambos os segmentos que o RYGB (todos P<0,05). O desempenho nos testes "levantar e ir" e "sentar e levantar" foi melhorado ao final do período experimental (9MESES vs. PRE) em ambos os grupos (todos P<0,05). Importantemente, o grupo treinado apresentou melhor desempenho da funcionalidade em ambos os testes que o não treinado após à intervenção (ambos P<0,05). A massa corporal, índice de massa corporal, massa gorda e massa livre de gordura diminuíram no 3MESES e 9MESES em comparação ao PRE (efeito principal de tempo: todos P<0,05). A análise dos deltas revelou que o grupo treinado atenuou a perda de massa livre de gordura total e dos membros inferiores em comparação ao grupo não treinado (ambos P<0,05). Três meses após a cirurgia bariátrica (3MESES vs. PRE) houve uma redução significante na ASTf tipo I e II em ambos os grupos (efeito principal de tempo: P<0,05). Em contrapartida, o grupo treinado mostrou incrementos na ASTf tipo I e II no 9MESES em relação ao PRE e 3MESES (todos P<0,05). Quando comparado os grupos no momento 9MESES, o grupo treinado apresentou maior ASTf tipo I e II que suas contrapartes não treinadas (ambos P<0,05). O grupo treinado aumentou o CC, C/Fi, CFPE e SC no 9MESES em comparação ao PRE e 3MESES (todos P<0,05), enquanto nenhuma mudança significante foi observada no grupo não treinado (todos P>0,05). O RNA-seq revelou que a via ubiquitin mediated proteolysis estava suprimida no grupo treinado no 9MESES em comparação ao PRE (P<0,05). Em concordância, o grupo treinado mostrou uma redução na expressão do gene Atrogin-1 (marcador de degradação proteica mediada pelo sistema ubiquitina-proteassoma) no 9MESES em comparação ao PRE e 3MESES (ambos P<0,05). Já o grupo não treinado não apresentou alterações significantes nestas mesmas análises. Ambos os grupos apresentaram redução na expressão dos genes BNIP3 e CTSL1 (ambos marcadores do sistema autofágico) e da proteína p-4E-BP1/4E-BP1 no momento 9MESES em comparação ao PRE e 3MESES (efeito principal de tempo: todos P<0,05). Por fim, o grupo treinado mostrou um perfil de expressão gênica e características musculares (i.e., diâmetro da fibra muscular, capilarização, força e funcionalidade) comparáveis ao grupo de mulheres eutróficas (CTRL) ao final do período de intervenção, enquanto o grupo não treinado ainda apresentava valores inferiores aos observados no grupo CTRL. Nossos resultados indicam que um programa de exercícios físicos atenua a redução da massa livre de gordura, reverte a perda de força muscular e promove pronunciado aumento da funcionalidade de mulheres submetidas à cirurgia bariátrica. Desta maneira, é possível sugerir que o treinamento físico sistemático deve ser inserido no tratamento pósoperatório desta população a fim de conter os efeitos adversos da cirurgia no músculo esquelético
Title in English
Exercise mitigates fat-free mass and strength loss of women with obesity undergoing bariatric surgery: a randomized controlled trial
Keywords in English
Atrophy
Bariatric surgery
Exercise
Muscle wasting
Obesity
Abstract in English
Strength loss reported in individuals undergoing bariatric surgery may increase morbidity and, thus, risk of mortality. This occurs despite the benefits to cardiovascular risk factors that bariatric surgery may convey. It is known that bariatric surgery causes muscle mass loss, which may be related to strength loss. Muscle mass maintenance is regulated by muscle protein synthesis and breakdown (protein turnover). Individuals with obesity show anabolic resistance, which may be explained, at least in part, by decreased activation of the mTOR pathway, increased activity of the proteasome, reduced satellite cell content and capillary rarefaction. These alterations may be exacerbated by calorie restriction induced by bariatric surgery. Exercise training is a potential strategy to counteract the adverse effects of the surgery, but its effects are not clear. Thus, this study investigated the effects of exercise training on muscle mass, strength and functionality of women undergoing bariatric surgery. In addition, cellular and molecular mechanisms related to muscle plasticity were examined. Eighty female bariatric surgery candidates were randomly allocated to either the bariatric surgery group (RYGB) or to bariatric surgery plus exercise (RYGB+TF). Relative and absolute lower- and upper-limb strength, functionality (time up-and-go and timed stands), body composition, muscle fiber crosssectional area (ASTf), myonuclei content, myonuclear domain, capillary contacts (CC), capillary-to-fibre ratio (C/Fi) e capillary-to-fibre pemimeter exchange index (CFPE), satellite cell content (SC), messenger RNA sequencing and expression of genes and proteins related to muscle protein synthesis and breakdown pathways were measured at baseline (PRE), 3 (3MESES) and 9 months (9MESES) post-surgery. RYGB+TF performed a supervised, one-on-one, six-month, three-times-a-week, combined aerobic and resistance training program, which started at 3MESES, while RYGB received standard care. Data were analyzed using the intention-to-treat-principle. Dependent variables were tested by mixed-model with repeated measures. Tukey post-hoc tests was used for multiple comparisons. For body composition data, absolute delta scores were calculated (9MESES-PRE) for each experimental group and compared using an Unpaired t-test. To compare the experimental groups at 9MESES with a normal-weight control group (CTRL), the ASTf, capillarization, SC, strength and functionality were transformed into standardized scores (i.e., Z-score) with the means and standard deviation values of CTRL used as a reference. The groups were then compared using one-way analysis of variance and, in the case of a significant F-value, a Dunnett post-hoc test was utilized for multiple comparisons. The significance level was set at P≤0,05. Both groups showed reduced absolute and relative lower- and upper-limb strength at 3MESES in comparison to PRE (main effect of time: P<0,05). In contrast, the group who underwent exercise training showed increased lower- and upper-limb strength at 9MESES in comparison to 3MESES (all P<0,05), while the non-exercised group did not show strength gains during this time (all P>0,05). Most importantly, the exercised group exhibited higher values of lower- and upper-limb strength than the non-exercised group at 9MESES (P<0,05). Both groups improved functionality in both tests conducted at 9MESES when compared to PRE (all P<0,05). Most importantly, RYGB+TF presented improved functionality scoresthan RYGB at 9MESES (all P<0,05). Weight, body mass index, fat mass and fat-free mass decreased at 3MESES and 9MESES in comparison to PRE, and these changes were comparable between the groups (main effect of time: all P<0,05). Delta change analysis revealed that exercise training mitigated total and lower-limb fat-free mass loss when compared with the non-exercised group (all P<0,05). Type I and II ASTf similarly decreased in both RYGB and RYGB+TF after surgery (3MESES vs. PRE) (main effect of time: both P<0.05). In contrast, the exercised group increased type I and II ASTf at 9MESES in comparison to PRE and 3MESES (all P<0,05), whereas no changes were observed in their non-exercised counterparts (P>0.05). When comparing the groups at 9MESES, type I and II ASTf were significantly greater in the exercised group (both P<0.05). RYGB+TF had higher CC, C/Fi, CFPE and SC at 9MESES when compared with PRE and 3MESES (all P<0.05), whereas no significant change was observed in RYGB at any timepoint. Values of CC, C/Fi, CFPE and SC were higher in RYGB+TF when compared with RYGB at 9MESES (all P<0.05). RNA-seq revealed that ubiquitin mediated proteolysis pathway was suppressed in the exercised group at 9MESES when compared to PRE (P<0.05), indicating that exercise attenuated muscle protein breakdown and that this was mediated by the ubiquitin-proteasome system. Additionally, the exercised group showed a suppressed expression of gene Atrogin-1 at 9MESES in comparison to 3MESES and PRE (both P<0,05). No significant changes were observed in the RYGB group for this analysis. Both groups showed reduced expression of genes BNIP3 e CTSL1 (markers of autophagy) and protein p-4E-BP1/4E-BP1 at 9MESES in comparison to PRE and 3MESES (all P<0,05). Finally, the exercised group exhibited a gene expression profile and muscular characteristics comparable to CTRL at 9MESES, whereas the values observed in the non-exercised group remained substantially different from that observed in normal-weight women. Our findings indicate that exercise training mitigates fat-free mass loss, reverses muscular strength loss and provides important functional improvements to women with obesity who undergo bariatric surgery. Thus, we recommend that exercise training routines should be incorporated in the management of post-bariatric surgery patients in order to counteract the adverse effects of the surgery on muscle mass and function
 
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Publishing Date
2021-06-01
 
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