• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.39.2013.tde-07012014-083853
Documento
Autor
Nombre completo
Aline Villa Nova Bacurau
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2013
Director
Tribunal
Brum, Patricia Chakur (Presidente)
Câmara, Niels Olsen Saraiva
Miyabara, Elen Haruka
Oliveira, Edilamar Menezes de
Tinucci, Tais
Título en portugués
Contribuição da via de sinalização IGF-I/Akt/mTOR na atrofia muscular desencadeada pela insuficiência cardíaca: influência do treinamento físico aeróbico
Palabras clave en portugués
IGF-I/Akt/mTOR
Insuficiência cardíaca
Músculo esquelético
Treinamento físico aeróbico
Resumen en portugués
A insuficiência cardíaca (IC) é a via final comum da maioria das cardiomiopatias e outras doenças do aparelho circulatório. Considerando a prevalência crescente e a morbimortalidade associada representa um importante problema de saúde pública. Em quadros mais avançados, além do comprometimento funcional, portadores de IC apresentam perda de massa muscular excessiva que pode culminar em caquexia cardíaca; condição que contribui para o mau prognóstico e a mortalidade aumentadas. A massa muscular é regulada pelo balanço entre estímulos anabólicos e catabólicos. A quinase Akt vêm sendo considerando uma importante quinase na regulação do crescimento muscular por controlar o anabolismo proteico. Dessa forma, ativadores da Akt (IGF-I e insulina), bem como proteínas alvo da sinalização da Akt (mTOR e GSK3) são importantes mediadores na manutenção da massa muscular e podem ser regulados por estímulos metabólicos, nutricionais e mecânicos. Assim, o objetivo desse estudo foi avaliar a contribuição da via de sinalização IGF-I/Akt/mTOR na atrofia muscular desencadeada pela IC tanto em humanos quanto em modelo experimental, bem como o efeito do treinamento físico aeróbico (TFA). Nossos resultados demonstraram que em biópsias do vasto lateral de pacientes portadores de IC classe II houve redução na expressão de mRNA de todas as isoformas de IGF-I e na expressão das proteínas IGFBP-3, Akt1, GSK3, pGSK3Ser9, mTOR e tendência a redução na pmTORSer2448 (p=0,08) e aumento na pAMPKThr172. Esses resultados foram acompanhados pela redução no VO2 pico desses pacientes. O TFA de 12 semanas levou a um aumento não significativo na expressão de mRNA da isoforma IGF-I Ea (p=0,07) e IGF-I PAM (p=0,06). Também observou-se aumento na pAMPKThr172 e tendência a aumento na Akt1 (p=0,07) e mTOR (p=0,06). Em modelo experimental de IC, no músculo sóleo observou-se redução na expressão das proteínas IGF-I, PI3K, pAktSer473,pGSK3Ser9 e aumento da pAMPKThr172. O TFA de 8 semanas promoveu aumento na expressão do mRNA das isoformas de IGF-I Ea, Eb e IGF-I PAM, bem como na expressão das proteínas IGFI, PI3K, pAktSer473, pmTORSer2448 e redução na pAMPKThr172. O conjunto de alterações promovido pelo TFA foi associado à maior tolerância ao esforço físico e ganho no desempenho motor em Rota Rod, além de prevenir a atrofia muscular. Quando esses animais foram tratados com rapamicina, um inibidor farmacológico da mTOR, o efeito do TFA na prevenção da atrofia muscular foi abolido. Juntos, esses resultados apoiam a hipótese de que a via de sinalização IGF-I/Akt/mTOR está envolvida no reestabelecimento muscular na IC induzida pelo TFA
Título en inglés
Contribution of IGF-I/Akt/mTOR signaling pathway to the muscular atrophy induced by heart failure: influence of aerobic exercise training
Palabras clave en inglés
Aerobic exercise training.
Heart failure
IGF-I/Akt/mTOR
Skeletal muscle
Resumen en inglés
Heart failure (HF) is a common ultimate consequence for the most cardiomyopathies and other diseases from circulatory system. Due its growing prevalence and morbimortality is an important public-health problem. In more advanced cases, besides functional impairment, HF patients present an excessive skeletal muscle loss which can lead to cardiac cachexia; a condition associated to a poor prognostic and increased mortality. Skeletal muscle mass is regulated by the balance between anabolic and catabolic stimuli. Akt kinase, although involved with the protein synthesis pathway, is able to regulates the skeletal muscle growth via anabolism and catabolism control. An importante role in the skeletal muscle growing has been attributed to the Akt kinase due its ability to control protein synthesis. Thus, activators (IGF-I and insulin) as well as target proteins in the Akt signaling pathway (mTOR and GSK3) are important mediators in the skeletal muscle mass homeostasis being regulated by anabolic, nutritional and mechanic stimuli. Therefore, the aim of the presente study was to evaluate the contribution of IGF-I/Akt/mTOR contribution to the muscle atrophy induced by HF in humans and mice. Additionally, the effect of aerobic exercise training were evaluated. Our data demonstrated that in biopsies obtained in the vastus lateral from class II IC patients occurred a reduction in the expression of all the forms of IGF investigated and in the expression of proteins such as IGFBP-3, Akt1, GSK3, pGSK3Ser9, mTOR, and tendency to reduce pmTORSer2448 (p=0.08) and to increase pAMPKThr172. These results were accompained by the reduction of peak VO2 in these patients. Twelve weeks of aerobic exercise training promoted a non-significant increase in the expression of the IGF-I Ea (p=0.07) and IGF-I PAM (p=0.06) mRNA expression. Moreover, it was observed an increase to pAMPKThr172, and tendency of increase for Akt1 (p=0.07) and mTOR (p=0.06) mRNA expression. In a experimental model of IC, it was observed a reduction in the expression of IGF I, PI3K, pAktSer473, pGSK3Ser9 and increase of pAMPKThr172. Eight weeks of aerobic exercise training increased the mRNA of IGF-I Ea, Eb and IGF-I PAM isoforms, as well as in the expression of IGF-I, PI3K, pAktSer473, pmTORSer2448 and pAMPKThr172 reduction. The changes induced by aerobic exercise training were associated with a higher tolerance to exercise and motor performance in rota rod besides prevent muscular atrophy. When treated with a inhibitor of mTOR, rapamycin, the adaptations induced by aerobic exercise training were blunted, supporting the hypothesis that the IGF-I/Akt/mTOR signaling pathway is involved in the recovering of muscle mass induced by physical training
 
ADVERTENCIA - La consulta de este documento queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso:
Este documento es únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro. Esta reserva de derechos afecta tanto los datos del documento como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes del documento es obligado indicar el nombre de la persona autora.
Tese_AlineBacurau.pdf (12.33 Mbytes)
Fecha de Publicación
2014-04-28
 
ADVERTENCIA: Aprenda que son los trabajos derivados haciendo clic aquí.
Todos los derechos de la tesis/disertación pertenecen a los autores
Centro de Informática de São Carlos
Biblioteca Digital de Tesis y Disertaciones de la USP. Copyright © 2001-2019. Todos los derechos reservados.