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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.3.2020.tde-22012021-132500
Documento
Autor
Nombre completo
Rodrigo Neder Alvarenga
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2020
Director
Tribunal
Pessoa Filho, Pedro de Alcântara (Presidente)
Bernardo, André
Derenzo, Silas
Ferreira, Fabio Furlan
Seckler, Marcelo Martins
Título en portugués
Melhoria do processo de cristalização industrial por meio de análise hierárquica deprocesso e Quality by Design: estudo da produção de virginiamicina.
Palabras clave en portugués
Análise hierárquica de processo
Cristalização industrial
Operação evolucionária com planejamento de experimentos
Qualidade baseado no projeto
Tecnologia analítica de processo
Resumen en portugués
A virginiamicina (VM) é um antibiótico de uso veterinário produzido pelo microrganismo Streptomyces virginiae. Ela é constituída por duas moléculas principais (denominadas de fatores M1 e S1) que possuem efeito sinérgico, existindo uma relação ótima para se obter maiores valores de atividade microbiológica. O processo de clarificação, recuperação e purificação deste composto envolve uma etapa de cristalização, que compreende a evaporação do solvente e precipitação por efeito antissolvente, para formação do produto acabado. O processo industrial de cristalização pode apresentar problemas críticos de incrustação (principalmente na etapa antissolvente), causando paradas inesperadas de produção, perda de produto, trabalho em condições adversas e possível parada do processo de fermentação. Com o objetivo de avaliar sistematicamente o processo de cristalização industrial de virginiamicina foi realizada a caracterização detalhada do produto acabado pelas técnicas de difração a laser, difração de raio X de pó, microscopia óptica, microscopia eletrônica de varredura, termomicroscopia, termogravimetria, infravermelho próximo e antibiograma. Em seguida, foi realizada a análise hierárquica do processo, o aumento da automação da planta produtiva e a aplicação do conceito de qualidade baseada no projeto (Quality by Design) utilizando as ferramentas de diagrama de causa e efeito (Ishikawa), operação evolucionária (Evolutionary Operation), planejamento de experimentos (Design of Experiments) e o sistema de tecnologia analítica de processo (Process Analytical Technology). Pelas técnicas de caracterização foi possível determinar que a VM possui tamanho médio por superfície (diâmetro médio de Sauter) D[3,2] de 6,53 µm, constituindo um cristal bem definido do tipo bastonete e sem polimorfismo quando produzida nas condições industriais. Aplicando o sistema de tecnologia analítica de processo e as ferramentas de operação evolucionária e planejamento de experimentos, foi possível comprovar que, além da sinergia entre os fatores (M1 e S1) produzidos pelo microrganismo, o processo de cristalização também influencia os valores de atividade microbiológica. A análise do processo industrial mostrou que a operação não resultava no ótimo com relação ao maior valor de atividade microbiológica, assim, a partir do acompanhamento de formação de cristais em tempo real, por meio da determinação do tamanho de corda por feixe de luz focalizado (FBRM), e considerando-se as análises anteriores, foi possível modificar o processo industrial dentro das condições certificadas, resultando em uma melhora expressiva no processo produtivo com a eliminação das paradas inesperadas devido à incrustações críticas na cristalização e alcançar maiores valores de atividade microbiológica no produto acabado.
Título en inglés
Industrial process crystallization improvement by process hierarchical analysis and Quality by Design: study of virginiamycin production.
Palabras clave en inglés
Evolutionary operation/design of experiments
Hierarchical design procedure
Industrial crystallization
Process analytical technology
Quality by design
Resumen en inglés
Virginiamycin (VM) is a veterinary antibiotic produced by the microorganism Streptomyces virginiae. It is composed by two main molecules (called factors M1 and S1) that have a synergistic effect, and having an optimal relationship to obtain higher values of microbiological activity. The clarification, recovery and purification process of this compound involves a crystallization step, which includes evaporation of the solvent and anti-solvent precipitation, to the formation of the finished product. The industrial process of crystallization can present critical incrustations problems (mainly in the anti-solvent step) causing unexpected production interruptions, product loss, work in adverse conditions and possible stop of the fermentation process. In order to systematically evaluate the industrial crystallization process of virginiamycin, a detailed characterization of the finished product was carried out by laser diffraction, powder X-ray diffraction, optical microscopy, scanning electron microscopy, thermomicroscopy, thermogravimetry, near infrared and antibiogram. Then, the hierarchical analysis of the process, the increase of productive plant automation and the application of the concept of quality by design using the tools of cause and effect diagram (Ishikawa), evolutionary operation, design of experiments and process analytical technology system were performed. By the characterization techniques it was possible to determine that the VM has a mean surface size (Sauter mean diameter) D[3.2] of 6.53 µm, consisting of a well-defined rodlike type crystal and without polymorphism when produced in industrial conditions. Applying the system of process analytical technology and the tools of evolutionary operation and design of experiments, it was possible to prove that, besides the synergy between the factors (M1 and S1) produced by the microorganism, the crystallization process also affects the microbiological activity values. Analysis of the industrial process showed that the operation does not result in an optimal relationship with the highest value of microbiological activity, therefore, monitoring the formation of crystals in real time, by determining the chord lenth size by focused beam reflectance measurement (FBRM), and considering the previous analyzes, it was possible to modify the industrial process under the certified conditions, resulting in an expressive improvement in the production process with the elimination of unexpected produtcion stoppage due to critical incrustation during crystallization and reaching higher values of microbiological activity in the finished product.
 
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Fecha de Publicación
2021-02-02
 
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