Rigorous evidence for combining different therapies for chronic painful temporomandibular disorder (TMD) is limited. Therefore, we conducted a randomized, double-blind, placebocontrolled trial 1) to assess the efficacy of duloxetine in addition to self-management (SM) strategies for treatment of chronic TMD; 2) to investigate whether baseline conditioned pain modulation (CPM) predicts the efficacy of duloxetine in TMD individuals; and 3) to conduct an exploratory analysis of five phenotyping domains pain, psychological, sleep, quantitative sensory testing and CPM to examine predictors of response to SM-duloxetine. Participants were randomized 1:1 to duloxetine 60 mg or placebo once daily for 12 weeks. Moreover, all participants were treated with a SM program. The primary outcomes were a) the change in the pain intensity from baseline to week 12 and b) CPM-sequential paradigm at baseline. Supplemental pain measures, physical and emotional functioning outcomes were also evaluated. Modified baseline observation carried forward, ANCOVA, multiple linear regression and relative risk were applied to the data (p<0.050). Eighty participants were randomized and 78 were included in the intention-to-treat analysis. Pain intensity decreased significantly over time with participants on SM-duloxetine and SM-placebo, reporting reductions from baseline of 30% and 36%, respectively, but did not differ significantly between groups (0.3, 95% CI: -1.1, 1.7; p = 0.82). A more efficient CPM was associated with a greater pain intensity reduction (p=0.035) after 12 weeks of treatment, regardless the treatment group. Furthermore, phenotypes, e.g., severe pain intensity, pain disability, painful comorbidity and anxiety symptoms were indicative of the likelihood of response to SM-duloxetine. In conclusion, there is no beneficial effect of adding duloxetine to SM strategies for treatment of chronic TMD, although high attrition and confidence interval interpretation preclude firm conclusions. Moreover, this randomized clinical trial demonstrated the feasibility of applying patient phenotyping assessment to predict short-term treatment response in chronic TMD individuals, which can contribute to the development of mechanism-based treatments of orofacial pain.

Evidência rigorosa para combinação de diferentes terapias para disfunção temporomandibular dolorosa crônica (DTM) é limitada. Portanto, realizamos um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado para: 1) avaliar a eficácia da duloxetina em adição as estratégias de autocuidado (AC) no tratamento da DTM crônica; 2) investigar se a modulação da dor condicionada (MDC) prediz a eficácia da duloxetina em indivíduos com DTM; e 3) conduzir uma análise exploratória de cinco domínios fenotípicos - dor, psicológico, sono, teste quantitativo sensorial e CPM - para examinar preditores de resposta à combinação ACduloxetina. Os participantes foram alocados numa taxa 1:1 para duloxetina 60 mg ou placebo, administrados uma vez ao dia, por 12 semanas. Além disso, todos os participantes foram tratados com um programa de AC. Os desfechos primários foram a) mudança na intensidade da dor ocorrida do basal até a semana 12 e b) protocolo sequencial de MDC no basal. Aspectos emocionais e interferência da dor também foram avaliados. Observação de linha de base modificada realizada, ANCOVA, regressão linear múltipla e risco relativo foram aplicados aos dados (p <0,050). Oitenta participantes foram randomizados e 78 foram incluídos na análise por intenção de tratamento. A redução na intensidade de dor foi de 30% e 36%, respectivamente, para os grupos AC-duloxetina e AC-placebo, sem diferença entre os grupos (0,3, 95% CI: -1,1, 1,7; p = 0,82) ao final das 12 semanas. Uma MDC eficiente foi associada a uma maior redução da intensidade da dor (p = 0,035) ao final do tratamento, independentemente do grupo. Além disso, os fenótipos dor severa, presença de interferência da dor, comorbidade dolorosa e sintomas de ansiedade foram indicativos da probabilidade de resposta à ACduloxetina. Em conclusão, não há efeito benéfico em adicionar duloxetina às estratégias de AC para o tratamento da DTM crônica, embora a perda de pacientes e a interpretação do intervalo de confiança impeçam conclusões definitivas. Além disso, este ensaio clínico randomizado demonstrou a viabilidade de realizar a fenotipagem do paciente para prever a resposta ao tratamento de curto prazo em indivíduos com DTM crônica, o que pode contribuir para o desenvolvimento de tratamentos baseados em mecanismo de dor orofacial.