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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.23.2020.tde-24022021-155705
Document
Auteur
Nom complet
Claudia Fabiana Joca de Arruda
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2020
Directeur
Jury
Lourenço, Silvia Vanessa (Président)
Gallo, Camila de Barros
Gialain, Ivan Onone
Antunes, Milena Monteiro de Souza
Titre en portugais
Avaliação da ação do EGFR na regulação da expressão das proteínas claudinas e do microRNA-18a no carcinoma mucoepidermoide das glândulas salivares
Mots-clés en portugais
carcinogênese
Carcinoma mucoepidermoide
junção compacta
proteínas claudinas
Resumé en portugais
O carcinoma mucoepidermoide é uma neoplasia maligna derivada do ducto excretor das glândulas salivares. Histologicamente é composta por células epiteliais com fenótipo mucoso, intermediário e epidermoide. As células epiteliais possuem especializações que as ajudam a manter a união entre elas, uma dessas especializações é a junção compacta. A junção compacta é o componente de adesão celular que está localizado mais apicalmente na membrana celular. Do complexo panorama das junções compactas, participam várias famílias de proteínas, sendo a mais importante e numerosa a família das claudinas. Alterações na adesividade celular são investigadas em diversas neoplasias malignas e sabe-se que mecanismos como fatores de crescimento epidérmico e regulação gênica mediada por microRNAs podem estar relacionados a regulação da expressão dessas proteínas. Para testar a hipótese de influência das claudinas no comportamento do carcinoma mucoepidemoide das glândulas salivares, essa pesquisa pretendeu responder se a junção compacta está relacionada ao processo de desenvolvimento do carcinoma mucoepidermoide e se fatores de crescimento podem interferir na expressão das proteínas da junção compacta e do microRNA18a nesta neoplasia. O desenho do estudo incluiu 2 etapas: 1) Etapa clínico patológica que incluiu o levantamento de casos de carcinoma mucoepidermoide (totalizando 36 casos), estudo dos prontuários dos pacientes, análise histopatológica dos casos e análise imunoistoquímicas das claudinas -1, -3, -4, -5 e -7 nos espécimes incluídos no estudo; 2) etapa experimental: cultivo de células provenientes de carcinoma mucoepidermoide, com estimulação pelo fator de crescimento EGF e análise do microRNA-18a. Os resultados mostraram que todas as claudinas estudadas se encontram expressas, mas não foi possível relacionar a expressão delas com o grau histológico, apenas com a etnia branca (p= 0,024) e com idade superior a 40 anos (p= 0,050). Também não foram encontradas alterações de expressão genica delas relacionadas ao EGF. O microRNA-18a se encontra expresso nas células do tumor e apresenta aumento significante em sua expressão nas culturas celulares que receberam tratamento com EGF nas concentrações de 25ng/ml (p= 0.015) e 100ng/ml (p= 0.024). Conclui-se que por apresentar grande expressão em todos os graus histológicos do tumor e estar expressa principalmente em células epidermoides e intermediárias que são as que mais apresentam alterações, as claudinas devem ter um papel importante no processo de carcinogênese desse tumor e, aparentemente, a sua expressão não é influenciada pelo EGF, enquanto que para a expressão do microRNA-18a ocorre influência do EGF, entretanto, ainda não sabemos qual a importância da expressão desse microRNA para o processo de carcinogênese no carcinoma mucoepidermoide. Mais estudos são necessários para determinar com clareza os papéis específicos das claudinas e do microRNA-18a no carcinoma mucoepidermoide.
Titre en anglais
Evaluation of EGFR action in the expression of claudins proteins and microRNA-18a in salivary gland mucoepidermoid carcinoma
Mots-clés en anglais
Carcinogenesis
Claudine proteins
Mucoepidermoid carcinoma
Tight junction
Resumé en anglais
Mucoepidermoid carcinoma is a malignant neoplasm derived from excretory duct of the salivary glands, histologically it is composed of epithelial cells with mucous, intermediate and epidermoid phenotype. The epithelial cells have specializations that help them maintain the union between them, one of these specializations is the tight junction. The tight junction is the cell adhesion component that is most apically located on the cell membrane. In the complex panorama of the tight junctions, several families of proteins participate, being the most important and numerous the family of claudins. Changes in cell adhesiveness are investigated in several malignant neoplasms and it is known that mechanisms such as epidermal growth factors and microRNA-mediated gene regulation may be related to the regulation of the expression of these proteins. To test the hypothesis of the influence of claudins on the behavior of mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands, this research aimed to answer if the tight junction is related to the process of development of the mucoepidermoid carcinoma and if growth factors may interfere with the expression of the tight junction proteins and the microRNA-18a in this neoplasm. The study design included 2 stages: 1) Pathological clinical stage that included the survey of cases of mucoepidermoid carcinoma (totaling 36 cases), study of the patients medical records, histopathological analysis of the cases and immunohistochemical analysis of claudins -1, -3, - 4, -5 and -7 in the specimens included in the study; 2) Experimental stage: Cultivation of cells from mucoepidermoid carcinoma, stimulated by EGF growth factor and microRNA-18a analysis. The results showed that all studied claudins are expressed, but it was not possible to relate their expression to histological grade, only to white ethnicity (p = 0.024) and over 40 years of age (p = 0.050). Neither EGF-related gene expression changes were found. MicroRNA-18a is expressed in tumor cells and shows significant increase in its expression in cell cultures that received EGF treatment at concentrations of 25ng/ml (p = 0.015) and 100ng/ml (p = 0.024). It is concluded that due to its high expression in all histological grades of the tumor and mainly expressed in epidermoid and intermediate cells that are the ones that present the most alterations, the claudins should have an important role in the carcinogenesis process of this tumor and, apparently, Its expression is not influenced by EGF, whereas for the expression of microRNA-18a there is influence of EGF, however, we still do not know how important is the expression of this microRNA for the carcinogenesis process in mucoepidermoid carcinoma. Further studies are needed to clearly determine the specific roles of claudins and microRNA-18a in mucoepidermoid carcinoma.
 
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Date de Publication
2021-02-26
 
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