Introdução: A mensuração do pico de cortisol plasmático após estímulo farmacológico induzido pelo teste de tolerância à insulina (ITT) e pelo glucagon é frequentemente necessária para confirmar ou afastar o diagnóstico de Insuficiência Adrenal Central (IAC). Entretanto, os pontos de corte do cortisol ainda são controversos e os testes não são isentos de complicações. Objetivos: Em pacientes que realizaram ITT e teste do glucagon avaliar: a correlação entre os testes diagnósticos avaliados (cortisol basal, ITT e glucagon), a concordância entre o teste de ITT e o glucagon, sensibilidade diagnóstica destes testes e a frequência de complicações e intercorrências. Materiais e métodos: Estudo observacional longitudinal retrospectivo que incluiu pacientes entre 6 meses e 18 anos de idade submetidos a testes de estímulo de cortisol no HCFMRP-USP entre janeiro de 2001 e dezembro de 2016. O cortisol foi dosado por radioimunoensaio (RIE) pelo mesmo método durante todo o estudo. Os testes de estímulo foram realizados na sala de provas de endocrinologia sob supervisão médica e seguindo o mesmo protocolo durante todo o estudo. De acordo com as concentrações de cortisol (F; mcg/dL), basal (Fbasal) e pico pós-estímulo (Fpico) os pacientes foram classificados em três grupos: IAC (Fbasal < 5 ou Fpico < 15), Indeterminado (Fbasal= 5 a 13 mcg/dL ou Fpico=15-18) e Normal (Fbasal > 13 mcg/dL ou Fpico > 18). Para avaliar os melhores pontos de corte, construímos curvas ROC utilizando ITT ou necessidade de tratamento medicamentoso como padrão-ouro e avaliamos a sensibilidade, especificidade e razões de verossimilhança (LR) para Fbasal e Fpico. Avaliamos a existência de correlação entre Fbasal e Fpico por meio do teste de Kappa. A concordância entre os testes ITT e Glucagon foi avaliada pelo método de Bland-Altman. Avaliamos a frequência de eventos adversos nos testes. Avaliamos a correlação entre cortisol basal dosado pré teste vs basal colhido nos horários -15 e 0 minutos dos teste de ITT e glucagon pelo coeficiente de correlação de Spearman. Comparamos Fbasal e Fpico em pacientes com ou sem DGH, neurohipófise ectópica e síndrome da haste interrompida pelo método t de Student e pelo teste não paramétrico de Wilcoxon. Comparamos Fbasal e Fpico de pacientes que utilizaram medicações ou foram expostos a radioterapia com aqueles que não utilizaram medicações nem foram submetidos a radioterapia pelo teste de Kruskall-Wallis e pós-teste de Dunn. Comparamos Fbasal e Fpico de pacientes que tinham antecedentes neonatais sugestivos de hipopituitarismo através do teste de Kruskall-Wallis. Comparamos Fbasal e Fipico de pacientes com 6 meses a 2 anos com pacientes com idade superior a 2 anos pelo teste não paramétrico de Wilcoxon. Para avaliação de quais possíveis variáveis categóricas ou numéricas poderiam indicar um determinado resultado no Fpico em uma relação de regressão, construímos uma Conditional Inference Tree. Resultados: Foram avaliados 904 pacientes (60,1% masculino; 10,1 anos [0.1 - 17,7]), a maioria com baixa estatura (escore Z estatura= -2,6; [-10 a 3,8]) e 17,2% apresentaram sinais de hipopituitarismo no período neonatal. A importância dos testes estímulo foi confirmada pelos dados do Fbasal: Fbasal de 3,5 mcg/dL teve especificidade de 99% porém baixa sensibilidade (5,3%) e LR+ (7,6), enquanto que o valor de 13 mcg/dL apresenta especificidade (45%) e sensibilidade baixas (82%). No teste do glucagon, Fpico = 11 mcg/dL teve maior acurácia diagnóstica, com LR+ de 2,8 e alta especificidade de 94% às custas de sensibilidade baixa (17%). A correlação entre cortisol basal anterior a realização do teste de estímulo e a medida do cortisol basal no ITT e no teste de estímulo de glucagon foi forte-moderada (coeficiente de Spearman = 0,74 ITT e 0,58 Glucagon). Observamos que Fbasal de pacientes com neurohipófise ectópica e pacientes com síndrome da haste hipofisária interrompida é menor do que pacientes se esses achados na RNM (p<0,01). Destes, apenas pacientes com neurohipófise ectópica tinham Fpico menor do que pacientes controle (p<0,01). Dentre aqueles que fizeram uso de medicações, uso de corticoide oral, anticonvulsivantes e radioterapia demonsrtraram apresentar Fbasal menor (p<0,01), mas sem alterações em Fpico. Houve concordância fraca entre o Fpico e Fbasal (Kappa= 0,25; 0,2 - 0,3). A concordância entre o ITT e glucagon foi boa na maioria dos pontos observados, com mediana das diferenças entre Fpico nos dois testes próxima de zero, principalmente nos valores abaixo de 18 mcg/dL. Durante o ITT, 59,1% dos pacientes apresentaram sinais de hipoglicemia e a suplementação de glicose foi necessária em 18,6%, sendo 10,1% por via EV. Destes, 1,4% (n= 8) necessitaram de observação clínica após o teste e 1 paciente necessitou permanecer internado. No teste do glucagon, 13,1% dos pacientes apresentaram intercorrência, sendo a maioria náuseas e/ou vômitos. Destes, 2% (n= 2), necessitaram de internação hospitalar. Não houve mortes ou sequelas permanentes. Conclusões: Fbasal não apresenta boa acurácia diagnóstica e testes de estímulo de cortisol são necessários na maioria dos pacientes com suspeita ou possibilidade de IAC, descartanto o diagnóstico na maioria dos pacientes. Os testes de ITT e glucagon são seguros e possuem excelente acurácia para diagnóstico de IAC.

Introduction: Measuring peak plasma cortisol after pharmacological stimulation induced by insulin tolerance test (ITT) and glucagon is often necessary to confirm or rule out the diagnosis of Central Adrenal Insufficiency (CAI). However, cortisol concentration's cutoffs are still controversial, and these tests may result in adverse effects. Objectives: In patients who underwent ITT and glucagon test, to evaluate: the correlation between the diagnostic tests evaluated (baseline cortisol, ITT, and glucagon), the agreement between the ITT test and glucagon, the diagnostic sensitivity of these tests, and the frequency and severity of the adverse effects. Materials and Methods: Retrospective longitudinal observational study including patients between 6 months and 18 years of age who underwent cortisol stimulation tests at the HCFMRP-USP between January 2001 and December 2016. Cortisol was measured by radioimmunoassay using the same method throughout the whole study. Cortisol stimulation tests were performed by a physician and followed the same protocol throughout the study. According to cortisol concentrations (F; mcg/dL), baseline (Fbasal) and post-stimulus peak (Fpeak) patients were classified into three groups: IAC (Fbasal < 5 or Fpeak < 15), Indeterminate (Fbasal= 5 to 13 mcg/dL or Fpeak=15-18 ) and Normal (Fbasal > 13 mcg/dL or Fpeak > 18). To assess the best cutoff points, we constructed ROC curves and evaluated the sensitivity, specificity and likelihood ratios (LR) for Fbasal and Fpeak. We evaluated the correlation between Fbasal and Fpeak using the Kappa test. The agreement between the ITT and Glucagon tests was evaluated by the Bland-Altman method. We evaluated the frequency of adverse events in these tests. We evaluated the correlation between Fbasal and cortisol at times -15 min and 0 min in the stimulation tests by Spearman correlation coefficient. We compared Fbasal and Fpeak between patients with and without GH deficit, with or without ectopic neurohypophysis and with or without interrupted stalk syndrome by Student's t test and non-parametric Wilcoxon test. We compared Fbasal and Fpeak of patients that were exposed to medication or radiation with those that were not exposed by using the Kruskall-Wallis test and Dunn's post test. We compared Fbasal and Fpeak of patients that referred neonatal symptoms that were compatible with hypopituitarism by using the Kruskall-Wallis test. We compared patients who underwent cortisol stimulation tests between the ages of 6 months and 2 years and compared Fbasal and Fpeak with patients older than 2 years at the time of the test by using the Wilcoxon non-parametric test. In order to evaluate which categorical or numerical variables could indicate certain results in Fpeak, we constructed a Conditional Inference Tree. Results: A total of 904 patients were evaluated (60.1% male; median age 10.1 years [0.1 - 17.7]), most with short stature (height Z score= -2.6; [-10 to 3.8]) and 17.2% presented with signs of hypopituitarism in the neonatal period. The Fbasal data confirmed the importance of the stimulation tests: Fbasal (mcg/dL) of 3.5 had a specificity of 99% but low sensitivity (5.3%) and LR+ (7.6), while a value of 13 showed low specificity (54%) and sensitivity (82%). In glucagon stimulation test, Fpeak of 11 mcg/dL showed highest diagnostic accuracy (LR+ of 2.8) and high specificity (94%), with a low sensitivity (17%). Correlation between basal cortisol performed before the test and cortisol at -15 and 0 min at the stimulation tests was strong-moderate (Spearman coefficient = 0.74 for ITT and 0.58 for Glucagon). We observed that Fbasal was lower in patients with ectopic neurohypophysis and interrupted stalk syndrome (p<0.01) and Fpeak was lower in patients with ectopic neurohypophysis (p<0.01). Patients that used oral corticosteroids, anticonvulsants and those that underwent radiotherapy had a lower Fbasal (p<0,01), but showed no difference in Fpeak. There was a weak agreement between Fpeak and Fbasal (Kappa= 0.25; 0.2 - 0.3). The agreement between ITT and glucagon was adequate in most observed points, the median was close to zero, especially in concentrations lower than 18 mcg/dL. During the ITT, 46% of the patients showed signs of hypoglycemia, and glucose supplementation was required in 16.7%, being 5.7% by IV. Of these, 1.4% (n= 3) required clinical observation after the tests but did not require hospitalization. 17.5% of the patients had complications in the glucagon test, mostly nausea and vomiting. Of these, 1.9% (n= 3) required hospitalization. There were no deaths or permanent sequelae. Conclusions: In children and adolescents, Fbasal does not present good diagnostic accuracy, and cortisol stimulation tests are necessary for most patients with suspected or possible IAC. The ITT and glucagon tests are safe and ITT has excellent accuracy for diagnosing IAC.