O medo condicionado é um dos paradigmas comportamentais mais utilizado no estudo do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Resultados consistentes na literatura demonstram o papel relevante dos sistemas de neurotransmissão serotoninérgico e da sinalização por glicocorticoides nas respostas ao modelo de condicionamento de medo. Além disso, sabe-se que diversas estruturas encefálicas participam da coordenação dessas respostas, como o córtex pré-frontal medial, a amígdala e o hipocampo. Dados epidemiológicos da Organização Mundial de Saúde (2022) revelam a prevalência do TEPT em mulheres. Nos últimos anos, a literatura vem demonstrando que os hormônios gonadais poderiam de alguma maneira participar da resposta de medo. Dessa forma, diversas evidências indicam uma possível modulação dos sistemas de neurotransmissão serotoninérgico e de sinalização por glicocorticoides, pelo estradiol. Sendo assim, buscamos caracterizar as respostas ao protocolo de medo condicionado ao contexto em fêmeas, em todas as fases do ciclo estral. Além disso, buscamos entender como os tratamentos com imipramina (antidepressivo tricíclico) ou metirapona (inibidor da síntese de corticosterona) afetariam as respostas comportamentais e a extinção da memória aversiva de medo, nas fases de proestro (altas concentrações plasmáticas de estradiol) ou metaestro (baixas concentrações plasmáticas de estradiol). Portanto, as fêmeas (PND=50) tiveram o ciclo estral determinado, durante 10 dias consecutivos. Após a verificação das fases do ciclo, foram submetidas ao protocolo de condicionamento de medo, que consistiu nas sessões de habituação, condicionamento e teste, sendo o condicionamento realizado em cada fase do ciclo estral, de acordo com o grupo experimental. Para a avaliação dos efeitos dos tratamentos, os animais também tiveram o ciclo estral determinado e foram condicionados durante o proestro ou o metaestro, sendo previamente tratados com imipramina, metirapona ou veículo. Observamos que durante o condicionamento, ratas na fase de proestro congelaram significativamente menos que aquelas em metaestro ou estro. Em relação aos efeitos dos tratamentos, em ratas condicionadas durante o proestro, tanto a imipramina quanto a metirapona atenuaram a resposta comportamental de medo durante o condicionamento e, ainda, facilitaram a extinção da memória aversiva. Por outro lado, quando as ratas foram condicionadas durante o metaestro, não foram observadas diferenças nas sessões de condicionamento ou durante a extinção. Entretanto, a metirapona aumentou a resposta comportamental de medo durante o texto. Sendo assim, os efeitos dos tratamentos no protocolo de condicionamento de medo, foi dependente da fase do ciclo estral. Nossos dados demonstram que as fases do ciclo estral influenciaram as respostas ao protocolo de medo condicionado ao contexto e, ainda, que a serotonina e os glicocorticoides participam dessas respostas, bem como as flutuações de hormônios gonadais ao longo do ciclo estral.

Fear conditioning is one of the most widely used behavioral paradigms in the study of post-traumatic stress disorder (PTSD). Consistent results in the literature demonstrate the relevant role of the serotonergic neurotransmission systems and glucocorticoid signaling in responses to the conditioning fear model. In addition, it is known that various brain structures participate in the coordination of these responses, such as the medial prefrontal cortex, amygdala, and hippocampus. Epidemiological data from the World Health Organization (2022) reveal the prevalence of PTSD in women. In recent years, the literature has shown that gonadal hormones may participate in the fear response. Thus, several pieces of evidences indicate a possible modulation of the serotonergic neurotransmission and glucocorticoid signaling systems by estradiol. Therefore, we aimed to characterize the responses to the contextual fear conditioning protocol in females in all phases of the estrous cycle. In addition, we sought to understand how treatments with imipramine (tricyclic antidepressant) or metyrapone (corticosterone synthesis inhibitor) would affect behavioral responses and aversive fear memory extinction in the proestrus (high plasma estradiol concentrations) or metestrus (low plasma estradiol concentrations) phases. Therefore, female rats (PND=50) had their estrous cycle determined for 10 consecutive days. After verifying the cycle phases, they were subjected to the conditioning fear protocol, which consisted of habituation, conditioning, and testing sessions, with conditioning being performed in each estrous cycle phase according to the experimental group. For the evaluation of treatment effects, the animals also had their estrous cycle determined and were conditioned during proestrus or metestrus, and were previously treated with imipramine, metyrapone, or vehicle. We observed that during conditioning, rats in the proestrus phase froze significantly less than those in metestrus or estrus. Regarding treatment effects, in rats conditioned during proestrus, both imipramine and metyrapone attenuated the behavioral fear response during conditioning and facilitated aversive memory extinction. On the other hand, when rats were conditioned during metestrus, no differences were observed during conditioning or extinction sessions. However, metyrapone increased the behavioral fear response during the test. Thus, treatment effects in the fear conditioning protocol were dependent on the estrous cycle phase. Our data demonstrate that the estrous cycle phases influenced the responses to the contextual fear conditioning protocol and that serotonin and glucocorticoids participate in these responses, as well as the fluctuations of gonadal hormones throughout the estrous cycle.