A epilepsia é um dos distúrbios neurológicos mais incapacitantes, quando não diagnosticados e tratados apropriadamente, e com prevalência mundial de aproximadamente 50 milhões de pessoas, com impactos diretos e indiretos sobre os acometidos e familiares. As epilepsias se manifestam com diminuição de sobrevida, comprometimento da qualidade de vida, estudo e atividades laborais, assim como internações frequentes, traumatismos e concomitância com comorbidades psiquiátricas. Dentre as diferentes apresentações, a epilepsia do lobo temporal (ELT) é o tipo focal mais comum em adultos, abrangendo aproximadamente 35% de todas as epilepsias e comumente é associada à farmacorresistência - fenômeno no qual há falha terapêutica em regimes de duas ou mais classes de medicamentos anticrise. Para esses pacientes, o tratamento padrão, quando aplicável, é a exérese cirúrgica das estruturas envolvidas, podendo alcançar controle adequado de crises em até 80% dos casos. Entretanto, mesmo para os pacientes submetidos à investigação multidisciplinar convergente e favorável à cirurgia, há o risco de falha nesta segunda abordagem. No presente estudo foram identificados 27 pacientes adultos previamente diagnosticados com ELT farmacorresistente e que foram operados e posteriormente reoperados no Centro de Cirurgia de Epilepsia (CIREP) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo entre os anos de 1994 e 2014, após reinvestigação multidisciplinar devido à falha terapêutica e após o primeiro procedimento cirúrgico. Foram investigados fatores clínicos, neurofisiológicos, neuropsicológicos, cirúrgicos, radiológicos e anatomopatológicos com o objetivo de identificar possíveis fatores prognósticos que determinassem um bom desfecho clínico pós-reoperação, além de avaliar as potenciais causas da falha terapêutica inicial a despeito da investigação convergente. Como forma de avaliar possível alternativa terapêutica modulatória no contexto apresentado anteriormente, além de outras situações clínicas, como epilepsia multifocal - na qual há hipótese de mais de uma zona epileptogênica - investigou-se o conjunto de efeitos da estimulação elétrica aguda bilateral da substantia nigra pars reticulata em um modelo animal de crises agudas induzidas pela microinjeção de pilocarpina intrahipocampal. Trata-se de um modelo de crises límbicas (desenvolvido em nosso Laboratório), utilizando ratos adultos machos Sprague Dawley e nele foram avaliados os efeitos comportamentais, eletrofisiológicos e sobre neurodegeneração, em diferentes frequências de estimulação elétrica (60 Hz, 130 Hz e 1000 Hz), comparado a grupo controle, no qual foram implantados os eletrodos e cânula, contudo sem estimulação elétrica - totalizando 34 animais. A substantia nigra pars reticulata foi escolhida como alvo da estimulação elétrica aguda bilateral, por papel previamente documentado, com importante participação do nosso Laboratório em 3 décadas, na modulação de crises convulsivas em diferentes modelos experimentais, mostrando ser elemento-chave no sistema anticonvulsivo endógeno e assim, potencial alvo para estudos clínicos, à semelhança da já aprovada terapêutica de estimulação cerebral profunda do núcleo anterior do tálamo, nos casos de epilepsia de difícil controle, não passível de tratamento cirúrgico curativo. Finalmente, os dados decorrentes das duas linhas de investigação deste estudo translacional, foram integrados à discussão de casos clínicos da mesma instituição em que houve falha terapêutica e que potencialmente podem servir de preâmbulo para o desenvolvimento de um paradigma de investigação e tratamento individualizados - "Medicina de Precisão", buscando a interferência com os circuitos epileptogênicos e desta forma impactando sobre o tipo de epilepsia apresentada, bem como as eventuais comorbidades psiquiátricas.

Epilepsy is one of the most disabling neurological disorders, when not properly diagnosed and treated, and with a worldwide prevalence of approximately 50 million people, with direct and indirect impacts on those affected and their families. Epilepsy manifests itself with reduced survival, impairment of quality of life, study, and work activities, as well as frequent hospitalizations, trauma, and concomitant psychiatric comorbidities. Among the different presentations, temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common focal type in adults, covering approximately 35% of all epilepsies and is commonly associated with pharmacoresistance - a phenomenon in which there is therapeutic failure in regimens of two or more classes of anti-seizure drugs. For these patients, the standard treatment, when applicable, is surgical excision of the involved structures, which can achieve adequate seizure control in up to 80% of cases. However, even for patients undergoing convergent multidisciplinary investigation favorable to surgery, there is a risk of failure in this second approach. In the present study, 27 adult patients previously diagnosed with drug resistant TLE who were operated and subsequently reoperated at the Epilepsy Surgery Center (CIREP) of the Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine of Ribeirão Preto, University of São Paulo, between 1994 and 2014 were identified, after multidisciplinary reinvestigation due to therapeutic failure after the first surgical procedure. Clinical, neurophysiological, neuropsychological, surgical, radiological and anatomopathological factors were investigated in order to identify possible prognostic factors that determine a good post-reoperation clinical outcome, in addition to assessing the potential causes of initial therapeutic failure despite convergent investigation. As a way of evaluating a possible modulatory therapeutic alternative in the above presented context, in addition to other clinical situations, such as multifocal epilepsy - in which there is a hypothesis of more than one epileptogenic zone - the set of effects of bilateral acute electrical stimulation of the substantia nigra pars reticulata was investigated in an animal model of acute seizures induced by intrahippocampal pilocarpine microinjection. This is a model of limbic seizures (developed in our laboratory), which uses adult male Sprague Dawley rats, and in it the behavioral, electrophysiological and neurodegeneration effects were evaluated at different frequencies of electrical stimulation (60 Hz, 130 Hz and 1000 Hz), compared to a control group, in which electrodes and cannula were implanted, but without electrical stimulation - totaling 32 animals. The substantia nigra pars reticulata was chosen as the target of bilateral acute electrical stimulation, due to a previously documented role, with an important participation of our Laboratory in three decades, in the modulation of convulsive seizures in different experimental models, proving to be a key element in the endogenous anticonvulsant system and thus, a potential target for clinical studies, similarly to the already approved therapy of deep brain stimulation of the anterior nucleus of the thalamus, in cases of difficult-to-control epilepsy, not amenable to curative surgical treatment. Finally, the data arising from the two lines of investigation in this translational study were integrated into the discussion of clinical cases from the same institution where there was therapeutic failure and which could potentially serve as a preamble to the development of an individualized research and treatment paradigm - "Precision Medicine", seeking interference with the epileptogenic circuits and thus impacting on the type of epilepsy presented, as well as any psychiatric comorbidities.