A dor é uma das maiores causas de incapacitação no mundo, e na maioria das vezes, está acompanhada de alterações emocionais, do humor e prejuízos cognitivos. Os tratamentos, muitas vezes não são eficazes no alívio dos sintomas sensórios, assim como das comorbidades relacionadas a dor crônica e dor neuropática (DN). Neste contexto, a melhor compreensão dos mecanismos neurais e psicofarmacológicos, além da busca por novos tratamentos desta condição é necessária. O canabidiol (CBD) é um fármaco amplamente estudado para o tratamento de diversas patologias, considerando seu amplo espectro de ação. Neste trabalho buscamos investigar seu efeito na comorbidade entre dor neuropática crônica (DNC), depressão e prejuízo de memória. Para isso, ratos Wistar foram submetidos à injúria por constrição crônica (CCI) do nervo isquiático e tratados com CBD (15, 30, 60 pmol) na subdivisão CA1 do hipocampo dorsal (Hd). Os limiares nociceptivos foram avaliados através dos testes de von Frey (alodinia mecânica) e de acetona (alodinia ao frio). Para avaliação das comorbidades, foram realizados o teste de nado forçado (TNF) (para avaliar comportamentos do tipo depressivo relacionados a desesperança), o teste spray de sacarose (TSS) (para avaliar apatia e anedonia), e os testes de reconhecimento de objetos (TRO) e teste de labirinto em Y (TLY) (para avaliar prejuízos na memória espacial e de trabalho). Estudo neuroanatômico foi realizado através da microinjeção do neurotraçador bidirecional BDA XX intra-PrL. Também foram realizadas análises anatômicas de ativação da proteína c-FOS após 2 horas do tratamento com CBD a 60 pmol, avaliando a ativação neural. A presença de astrócitos, através da marcação de GFAP e de processos neurogênicos, através da marcação por doublecortina (DCX), também foram analisados após 1 hora do tratamento com CBD (60 pmol) intra-CA1. Outro estudo empregado foi a interação farmacológica, na qual o cloreto de cobalto (CoCl2), um bloqueador de sinapses, o WAY-100635 (0,37 pmol), um antagonista de receptores 5-HT1A, e o AM251 (100 pmol), um antagonista de receptores CB1, foram microinjetados na divisão pré-límbica (PrL) do córtex pré-frontal medial (CPFM), seguida pelo tratamento do CA1 com CBD (60 pmol). Nossos resultados mostraram há conexão recíproca entre o córtex PrL e CA1. A CCI induziu a alodinia mecânica e alodinia ao frio, além de aumentar a expressão de c-FOS no córtex PrL e CA1. Além disso, a neuropatia esteve associada ao aumento de número de astrócitos no PrL e CA1 e redução do número de neuroblastos, relacionados a marcação de DCX, em processo de migração no CA1. Em relação aos comportamentos, os animais CCI apresentaram aumento dos comportamentos do tipo depressivo nos TNF e TSS e prejuízo na memória, nos TRO e TLY. O tratamento com CBD (60 pmol) no CA1 diminuiu a alodinia mecânica e ao frio, atenuou os comportamentos relacionados à depressão (TNF e TSS), além de melhorar o desempenho no TLY, mas não no TRO. A inibição das sinapses do PrL, através da microinjeção de CoCl2 (1 nM), além da microinjeção dos antagonistas WAY-100635 (0,37 pmol) e AM251 (100 pmol) também no PrL, reverteram o efeito do CBD (60 pmol) intra-CA1, tanto nos comportamentos nociceptivos quanto nos relacionados à depressão e aos prejuízos cognitivos. Neste contexto, mostramos que CBD é um composto promissor no tratamento da DCN e das comorbidades associadas a depressão e memória, e que pode provocar alterações neurofuncionais mesmo quando administrado agudamente. Além disso, mostramos que o efeito analgésico, antidepressivo e de melhora cognitiva mediante tratamento com CBD possivelmente se utiliza da via CA1-PrL, induzindo a neuroplasticidade. Sendo assim, hipostenizamos que a ativação de CA1 reforça a conexão com o CPFM, favorecendo a analgesia e as melhoras nas respostas emocionais e cognitivas em animais com dor neuropática crônica.

Pain is one of the significant causes of disability in the world, and in most cases, it is accompanied by emotional and mood changes and cognitive impairment. Treatments are often ineffective in relieving sensory symptoms and comorbidities related to chronic pain (CP) and neuropathic pain (NP). In this context, a better understanding of neural and psychopharmacological mechanisms, in addition to the search for new treatments for this condition, is necessary. Cannabidiol (CBD) is a molecule widely studied to treat various pathologies, considering its broad spectrum of action. This work investigates its effect on comorbidity between chronic neuropathic pain (CNP), depression, and memory impairment. For this, Wistar rats were submitted to chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve and treated with CBD (15, 30, 60 pmol) in the CA1 subdivision of the dorsal hippocampus (Hd). Nociceptive thresholds were assessed using von Frey (mechanical allodynia) and acetone (cold allodynia) tests. Forced swim test (FST) (to assess depressive-like behaviors related to hopelessness), the sucrose spray test (SST) (to assess apathy and anhedonia), object recognition tests (ORT), and Y-maze test (YMT) (to assess impairments in spatial and working memory) were performed to evaluated comorbidities. Neuroanatomical investigation was made through bidirectional neurotracer BDA microinjection into the PrL cortex. Anatomical analyzes of c-FOS protein activation were also performed after 2 hours of treatment with CBD (60 pmol), evaluating neural activation. Through GFAP labeling and neurogenic processes, the presence of astrocytes through doublecortin (DCX) labeling was also analyzed 1 hour after treatment with CBD (60 pmol) intra-CA1. Another study made was the pharmacological interaction, in which cobalt chloride (CoCl2), a synapse blocker, WAY-100635 (0.37 pmol), a 5-HT1A receptor antagonist, and AM251 (100 pmol), an antagonist of CB1 receptors, were microinjected into the prelimbic division (PrL) of the medial prefrontal cortex (CPFM), followed by treatment of CA1 with CBD (60 pmol). Our results showed that there are reciprocal connections between the PrL cortex Ca1. The CCI induced mechanical allodynia and cold allodynia, increasing c-FOS expression in the PrL cortex and CA1. Furthermore, neuropathy was associated with increasing the astrocytes numbers in PrL and CA1 and reducing the number of neuroblasts related to DCX labeling in the migration process in CA1. Regarding behaviors, CCI animals showed increased depressive-like behaviors in FST and SST and memory impairment in ORT and YMT. Treatment with CBD (60 pmol) in CA1 decreased mechanical and cold allodynia, attenuated behaviors related to depression (FST and SST), and improved performance in YMT, but not in ORT. Inhibition of PrL synapses through microinjection of CoCl2 (1 mM), in addition to microinjection of antagonists WAY-100635 (0.37 pmol) and AM251 (100 pmol) also in PrL, reversed the effect of CBD (60 pmol) intra-CA1, both in nociceptive behaviors and in those related to depression and cognitive impairments. In this context, we show that CBD is promising in treating DNC and comorbidities associated with depression and memory and can cause functional changes even when administered acutely. Moreover, we showed that the analgesic, antidepressant, and cognitive improvement effects of treatment with CBD possibly use the CA1-PrL pathway, inducing neuroplasticity. Therefore, we hypothesize that CA1 activation reinforces the connection with CPFM, favoring analgesia and improvements in emotional and cognitive responses in animals with chronic neuropathic pain.